BKM120 em câncer de endométrio avançado, metastático ou recorrente (BKM120)

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer avançado, metastático, recorrente ou persistente de endométrio ou ovário, trompa de falópio ou câncer peritoneal primário.
• O tumor deve demonstrar a ativação da via PI3 Kinase: definida como mutação do gene PIK3CA, mutação do gene PTEN ou expressão nula/baixa da proteína PTEN.

• Terapia prévia:

  • Os pacientes não devem ter recebido terapia citotóxica direcionada à doença metastática. A quimioterapia adjuvante é permitida.
  • Os pacientes NÃO devem ter recebido nenhuma terapia não citotóxica para doença metastática ou recorrente, exceto terapia hormonal ou imunológica.
  • Pacientes com doença persistente ou refratária após cirurgia inicial e quimioterapia adjuvante são elegíveis.
• Idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho ECOG ≤ 2
• Os pacientes devem ter pelo menos um local de doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 para tumores sólidos ou a classificação/critérios de doença apropriados para a população-alvo)
• Função adequada da medula óssea conforme demonstrado por: CAN ≥ 1,5 x 109/L, Plaquetas ≥ 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
• Cálcio total (corrigido para albumina sérica) dentro dos limites normais (não é permitido o uso de bifosfonatos para controle da hipercalcemia maligna)
• Magnésio ≥ o limite inferior do normal
• Potássio dentro dos limites normais para a instituição
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) dentro da faixa normal (ou ≤ 3,0 x limite superior do normal (LSN) se houver metástases hepáticas)
• Bilirrubina sérica dentro da faixa normal (ou ≤ 1,5 x LSN se houver metástases hepáticas; ou bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com Síndrome de Gilbert bem documentada)
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração em 24 horas ≥ 50 mL/min
• Amilase sérica ≤ LSN
• Lipase sérica ≤ LSN
• Glicemia plasmática em jejum ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes de iniciar o tratamento do estudo em mulheres com potencial para engravidar
• RNI ≤ 2
• Capaz de fornecer consentimento informado e ter assinado um formulário de consentimento aprovado em conformidade com as diretrizes federais e institucionais.

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam tratamento prévio com um inibidor de P13K.
• Doentes com hipersensibilidade conhecida ao BKM120 ou aos seus excipientes.
• Pacientes com metástases cerebrais não tratadas são excluídos. No entanto, pacientes com tumores metastáticos do Sistema Nervoso Central (SNC) podem participar deste estudo, se o paciente estiver > 4 semanas após o término da terapia (incluindo radiação e/ou cirurgia), estiver clinicamente estável no momento da entrada no estudo e não estiver recebendo terapia com corticosteroides (além da terapia estável com corticosteroides em baixa dose, conforme descrito nos critérios de exclusão nº 14).
• Pacientes com doença hepática, renal ou pancreatite aguda ou crônica

• Pacientes com os seguintes transtornos de humor, conforme julgado pelo investigador ou um psiquiatra, ou como resultado do questionário de avaliação do humor do paciente:

  • História clinicamente documentada ou episódio depressivo maior ativo, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, história de tentativa ou ideação suicida ou ideação homicida (risco imediato de causar danos a outras pessoas)
  • ≥ Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) grau 3 de ansiedade
  • Cumpre a pontuação de corte de ≥ 10 no PHQ-9 ou um corte de ≥ 15 na escala de humor GAD-7, respectivamente, ou seleciona uma resposta positiva de "1, 2 ou 3" para a pergunta número 9 em relação ao potencial para pensamentos suicidas no PHQ-9 (independente da pontuação total do PHQ-9) serão excluídos do estudo, a menos que anulados pela avaliação psiquiátrica

• Pacientes com diarreia ≥ CTCAE grau 2

  • Se o paciente for tratado para diarreia e resolver para grau 1, o paciente pode ser inscrito.

• O paciente tem doença cardíaca ativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50%, conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
  • QTc > 480 ms no ECG de triagem (usando a fórmula QTcF)
  • Angina pectoris que requer o uso de medicação antianginosa
  • Arritmias ventriculares exceto para contrações ventriculares prematuras benignas
  • Arritmias supraventriculares e nodais que requerem marca-passo ou não controladas com medicamentos
  • Anormalidade de condução que requer um marca-passo
  • Doença valvular com comprometimento documental da função cardíaca
  • pericardite sintomática

• O paciente tem um histórico de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Infração miocárdica nos últimos 6 meses, documentada por enzimas cardíacas elevadas persistentes ou anormalidades persistentes da parede regional na avaliação da função da FEVE
  • Histórico de documentação de insuficiência cardíaca congestiva (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
  • Cardiomiopatia documentada
• O paciente tem diabetes mellitus mal controlado ou diabetes mellitus induzido por esteroides

• Outras condições médicas concomitantes graves e/ou não controladas (por exemplo, infecção ativa ou não controlada) que, na opinião do investigador, podem causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo

  • Deterioração sintomática significativa da função pulmonar. Se clinicamente indicado, testes de função pulmonar incluindo medidas de volumes pulmonares previstos, DLco, saturação de O2 em repouso em ar ambiente devem ser considerados para excluir pneumonite ou infiltrados pulmonares.

• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de BKM120 (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado). Pacientes com diarreia não resolvida serão excluídos conforme indicado anteriormente
• Pacientes que foram tratados com quaisquer fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoiéticas (por exemplo, G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo. A terapia com eritropoetina ou darbepoetina, se iniciada pelo menos 2 semanas antes da inscrição, pode ser continuada
• Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com medicamentos com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo. Consulte a tabela 4-8 para obter uma lista de medicamentos proibidos que prolongam o intervalo QT com risco de Torsades de Pointes.

• Pacientes recebendo tratamento crônico com esteróides ou outro agente imunossupressor.

  • Nota: Aplicações tópicas (ex. erupção cutânea), sprays inalados (p. doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (p. intr-articular) são permitidos. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas, que estão em tratamento estável com corticosteróides de baixa dose (por exemplo, dexametasona 2 mg/dia, prednisolona 10 mg/dia) por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo são elegíveis.

• Pacientes que tomaram medicamentos fitoterápicos e certas frutas nos 7 dias anteriores ao início do medicamento do estudo. Medicamentos fitoterápicos incluem, entre outros, erva de São João, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng. As frutas incluem os inibidores de CYP3A, laranjas de Sevilha, toranjas, pummelos ou frutas cítricas exóticas.
• Pacientes que são atualmente tratados com medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados e fortes da isoenzima CYP3A, e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo. Consulte a Tabela 4-0 para obter uma lista de inibidores e indutores proibidos de CYP3A (observe que o co-tratamento com inibidores fracos de CYP3A é permitido).
• Pacientes que receberam quimioterapia ou terapia anticâncer direcionada ≤ 4 semanas (6 semanas para nitrosourea, anticorpos ou mitomicina-C) antes de iniciar o medicamento do estudo ou cujos efeitos colaterais não se recuperaram para grau 1 antes de iniciar o estudo
• Pacientes que receberam qualquer terapêutica contínua ou intermitente de pequenas moléculas (excluindo anticorpos monoclonais) ≤ 5 meias-vidas efetivas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
• Pacientes que receberam radioterapia de campo amplo ≤ 4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia.
• Pacientes que estão atualmente tomando doses terapêuticas de varfarina sódica ou qualquer outro anticoagulante derivado da coumadina.

• Mulheres grávidas ou amamentando ou adultos com potencial reprodutivo que não utilizam um método eficaz de controle de natalidade. Contraceptivos de dupla barreira devem ser usados ​​durante o teste por ambos os sexos. Contraceptivos orais, implantáveis ​​ou injetáveis ​​podem ser afetados pelas interações do citocromo P450 e, portanto, não são considerados eficazes para este estudo. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia ou que não estiveram naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, que tiveram menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores), devem ter um teste de gravidez sérico negativo ≤ 72 horas antes do início do tratamento.

  • As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou seis meses de amenorréia espontânea com níveis séricos de FSH > 40 mIU/mL e estradiol < 20 pg/mL ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.

  • As mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem usar contracepção altamente eficaz durante o tratamento por 5 T1/2 (8 dias) após a interrupção do tratamento e por mais 12 semanas (3 meses no total após o medicamento do estudo descontinuação). A contracepção altamente eficaz é definida como:

    1. Abstinência verdadeira: quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
    2. Esterilização: ter feito ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
    3. Esterilização do parceiro masculino (com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado). Para participantes do sexo feminino no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente.

    4. Uso de uma combinação de quaisquer dois dos seguintes (a+b):

       • Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
       • Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida
  • Contracepção oral, métodos hormonais injetados ou implantados não são permitidos, pois o BKM120 diminui potencialmente a eficácia dos contraceptivos hormonais.
  • Homens férteis, definidos como todos os homens fisiologicamente capazes de conceber filhos, devem usar preservativo durante o tratamento, por 5 T1/2 (8 dias) após a interrupção do tratamento e por 12 semanas adicionais (3 meses no total após a descontinuação do medicamento em estudo) e não devem ser pais de um criança neste período.
• Diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• História de outra malignidade dentro de 3 anos, exceto carcinoma basocelular curado da pele ou carcinoma excisado in situ do colo do útero
• O paciente não consegue ou não quer cumprir o protocolo do estudo ou cooperar totalmente com o investigador