BKM120 w zaawansowanym, przerzutowym lub nawracającym raku endometrium (BKM120)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć zaawansowanego, przerzutowego, nawracającego lub przetrwałego raka endometrium lub jajnika, jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej.
• Guz musi wykazywać aktywację szlaku kinazy PI3: zdefiniowaną jako mutacja genu PIK3CA, mutacja genu PTEN lub ekspresja białka PTEN zerowa/niska.

• Wcześniejsza terapia:

  • Pacjenci nie mogą być poddawani terapii cytotoksycznej ukierunkowanej na chorobę przerzutową. Dozwolona jest chemioterapia adjuwantowa.
  • Pacjenci NIE mogą być poddani żadnej terapii niecytotoksycznej z powodu przerzutów lub nawrotu choroby, z wyjątkiem terapii hormonalnej lub terapii immunologicznej.
  • Kwalifikują się pacjenci z uporczywą lub oporną na leczenie chorobą po wcześniejszej operacji i chemioterapii uzupełniającej.
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan sprawności ECOG ≤ 2
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedno miejsce mierzalnej choroby zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1 dla guzów litych lub odpowiednią klasyfikacją/kryteriami choroby dla populacji docelowej)
• Odpowiednia czynność szpiku kostnego, na co wskazują: ANC ≥ 1,5 x 109/l, płytki krwi ≥ 100 x 109/l, Hb > 9 g/dl
• Całkowity wapń (skorygowany o albuminę surowicy) w granicach normy (niedozwolone jest stosowanie bifosfonianów w celu kontrolowania hiperkalcemii złośliwej)
• Magnez ≥ dolna granica normy
• Potas w granicach normy dla instytucji
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) w prawidłowym zakresie (lub ≤ 3,0 x górna granica normy (GGN), jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
• Stężenie bilirubiny w surowicy w granicach normy (lub ≤ 1,5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby; lub bilirubina całkowita ≤ 3,0 x GGN przy bilirubinie bezpośredniej w normie u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta)
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens dobowy ≥ 50 ml/min
• Amylaza w surowicy ≤ GGN
• Lipaza w surowicy ≤ GGN
• Stężenie glukozy w osoczu na czczo ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia badanym u kobiet w wieku rozrodczym
• INR ≤ 2
• Zdolność do wyrażenia świadomej zgody i podpisanie zatwierdzonego formularza zgody, który jest zgodny z wytycznymi federalnymi i instytucjonalnymi.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorem P13K.
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na BKM120 lub na jego substancje pomocnicze.
• Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu są wykluczeni. Jednak pacjenci z przerzutowymi nowotworami ośrodkowego układu nerwowego (OUN) mogą uczestniczyć w tym badaniu, jeśli pacjent jest > 4 tygodnie od zakończenia terapii (w tym radioterapii i/lub zabiegu chirurgicznego), jest klinicznie stabilny w momencie włączenia do badania i nie otrzymuje terapia kortykosteroidami (inna niż stabilna terapia kortykosteroidami w małych dawkach, jak określono w kryterium wykluczenia nr 14).
• Pacjenci z ostrą lub przewlekłą chorobą wątroby, nerek lub zapaleniem trzustki

• Pacjenci z następującymi zaburzeniami nastroju w ocenie Badacza lub psychiatry lub na podstawie kwestionariusza oceny nastroju pacjenta:

  • Udokumentowana medycznie historia lub czynny epizod dużej depresji, zaburzenia afektywne dwubiegunowe (I lub II), zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, schizofrenia, próby lub myśli samobójcze w wywiadzie lub myśli samobójcze (bezpośrednie ryzyko wyrządzenia krzywdy innym)
  • ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopień lęku 3
  • Spełnia odpowiednio punkt odcięcia ≥ 10 w PHQ-9 lub ≥ 15 w skali nastroju GAD-7 lub wybiera pozytywną odpowiedź „1, 2 lub 3” na pytanie numer 9 dotyczące możliwości wystąpienia myśli samobójczych w PHQ-9 (niezależnie od całkowitego wyniku PHQ-9) zostaną wykluczone z badania, chyba że zostaną unieważnione przez ocenę psychiatryczną

• Pacjenci z biegunką stopnia ≥ CTCAE 2

  • Jeśli pacjent jest leczony z powodu biegunki i ustępuje ona do stopnia 1., pacjent może zostać włączony.

• Pacjent ma czynną chorobę serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą skanu Multiple Grated (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
  • QTc > 480 ms w badaniu przesiewowym EKG (przy użyciu wzoru QTcF)
  • Angina pectoris, która wymaga stosowania leków przeciwdławicowych
  • Komorowe zaburzenia rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych
  • Arytmie nadkomorowe i węzłowe wymagające stymulatora lub niekontrolowane lekami
  • Zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca
  • Wada zastawkowa z udokumentowanym upośledzeniem czynności serca
  • Objawowe zapalenie osierdzia

• Pacjent ma historię dysfunkcji serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, udokumentowany utrzymującym się podwyższonym poziomem enzymów sercowych lub utrzymującymi się regionalnymi nieprawidłowościami ściany w ocenie funkcji LVEF
  • Historia dokumentów zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja czynnościowa New York Heart Association III-IV)
  • Udokumentowana kardiomiopatia
• Pacjent ma źle kontrolowaną cukrzycę lub cukrzycę indukowaną steroidami

• Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane współistniejące schorzenia (np. aktywna lub niekontrolowana infekcja), które w opinii badacza mogą spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub zagrozić przestrzeganiu protokołu

  • Znaczące objawowe pogorszenie czynności płuc. Jeśli istnieją wskazania kliniczne, należy rozważyć wykonanie badań czynnościowych płuc, w tym pomiarów przewidywanej objętości płuc, DLco, wysycenia O2 w spoczynku w powietrzu pokojowym, w celu wykluczenia zapalenia płuc lub nacieków w płucach.

• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie BKM120 (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego). Pacjenci z nieuleczalną biegunką zostaną wykluczeni, jak wskazano wcześniej
• Pacjenci, którzy byli leczeni czynnikami wzrostu stymulującymi tworzenie kolonii krwiotwórczych (np. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku. Terapia erytropoetyną lub darbepoetyną, jeśli została rozpoczęta co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem, może być kontynuowana
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leki o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem stosowania badanego leku. W tabeli 4-8 znajduje się lista zabronionych leków wydłużających odstęp QT z ryzykiem wystąpienia torsades de pointes.

• Pacjenci przewlekle leczeni sterydami lub innym lekiem immunosupresyjnym.

  • Uwaga: zastosowania miejscowe (np. wysypka), aerozole do inhalacji (np. obturacyjne choroby dróg oddechowych), krople do oczu lub miejscowe zastrzyki (np. dostawowe) są dozwolone. Kwalifikują się pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu, którzy otrzymują stabilne leczenie kortykosteroidami w małej dawce (np. deksametazon 2 mg/dobę, prednizolon 10 mg/dobę) przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

• Pacjenci, którzy przyjmowali leki ziołowe i niektóre owoce w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Leki ziołowe obejmują między innymi ziele dziurawca, Kava, efedrynę (ma huang), miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimbę, palmę sabałową i żeń-szeń. Owoce obejmują inhibitory CYP3A pomarańcze sewilskie, grejpfruty, pummelos lub egzotyczne owoce cytrusowe.
• Pacjenci, którzy są obecnie leczeni lekami, o których wiadomo, że są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu CYP3A, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. W Tabeli 4-0 znajduje się lista zabronionych inhibitorów i induktorów CYP3A (należy pamiętać, że jednoczesne leczenie słabymi inhibitorami CYP3A jest dozwolone).
• Pacjenci, którzy otrzymywali chemioterapię lub celowaną terapię przeciwnowotworową ≤ 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika, przeciwciał lub mitomycyny-C) przed rozpoczęciem badania leku lub u których działania niepożądane nie zmniejszyły się do stopnia 1. przed rozpoczęciem badania
• Pacjenci, którzy otrzymywali jakiekolwiek leki małocząsteczkowe w sposób ciągły lub przerywany (z wyłączeniem przeciwciał monoklonalnych) ≤ 5 efektywnych okresów półtrwania przed rozpoczęciem badania leku lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej terapii
• Pacjenci, którzy otrzymywali radioterapię szerokopolową ≤ 4 tygodnie lub ograniczoną radioterapię w celu leczenia paliatywnego ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii.
• Pacjenci, którzy obecnie przyjmują terapeutyczne dawki warfaryny sodowej lub innych leków przeciwzakrzepowych będących pochodnymi kumadyny.

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji. W okresie próbnym obie płcie muszą stosować antykoncepcję o podwójnej barierze. Interakcje cytochromu P450 mogą wpływać na doustne, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne i dlatego nie są uważane za skuteczne w tym badaniu. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako dojrzałe płciowo kobiety, które nie przeszły histerektomii lub które nie były naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. ujemny wynik testu ciążowego z surowicy ≤ 72 godziny przed rozpoczęciem leczenia.

  • Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub sześciomiesięczny spontaniczny brak miesiączki ze stężeniem FSH w surowicy > 40 mIU/ml i estradiolem < 20 pg/ml lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez). W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.

  • Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas leczenia przez 5 T1/2 (8 dni) po zakończeniu leczenia i przez dodatkowe 12 tygodni (łącznie 3 miesiące po zakończeniu leczenia badanym lekiem). zaprzestanie). Wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako:

    1. Prawdziwa abstynencja: Kiedy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
    2. Sterylizacja: co najmniej sześć tygodni temu wykonano chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów.
    3. Sterylizacja partnera płci męskiej (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie). W przypadku badanych kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta.

    4. Użycie kombinacji dowolnych dwóch z poniższych (a+b):

       • Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
       • Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym
  • Doustna antykoncepcja, wstrzykiwane lub wszczepiane metody hormonalne są niedozwolone, ponieważ BKM120 potencjalnie zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
  • Płodne samce, definiowane jako wszystkie samce fizjologicznie zdolne do poczęcia potomstwa, muszą stosować prezerwatywy podczas leczenia, przez 5 T1/2 (8 dni) po zakończeniu leczenia i przez dodatkowe 12 tygodni (łącznie 3 miesiące po odstawieniu badanego leku) i nie powinny płodzić dziecko w tym okresie.
• Znana diagnoza zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry lub wyciętego raka in situ szyjki macicy
• Pacjent nie jest w stanie lub nie chce przestrzegać protokołu badania lub w pełni współpracować z badaczem