BKM120 bei fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom (BKM120)

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen an fortgeschrittenem, metastasiertem, rezidivierendem oder persistierendem Endometrium- oder Eierstockkrebs, Eileiterkrebs oder primärem Peritonealkrebs leiden.
• Der Tumor muss eine Aktivierung des PI3-Kinase-Signalwegs aufweisen: definiert als PIK3CA-Genmutation, PTEN-Genmutation oder PTEN-Null-/niedrige Proteinexpression.

• Vorherige Therapie:

  • Die Patienten dürfen keine zytotoxische Therapie erhalten haben, die auf eine metastasierende Erkrankung abzielt. Eine adjuvante Chemotherapie ist zulässig.
  • Die Patienten dürfen KEINE nicht-zytotoxische Therapie gegen metastasierende oder wiederkehrende Erkrankungen erhalten haben, mit Ausnahme einer Hormontherapie oder einer immunologischen Therapie.
  • Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit persistierender oder refraktärer Erkrankung nach vorheriger Operation und adjuvanter Chemotherapie.
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2
• Patienten müssen mindestens einen Ort mit messbarer Erkrankung gemäß den Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) 1.1 für solide Tumoren oder der entsprechenden Krankheitsklassifizierung/Kriterien für die Zielpopulation aufweisen.
• Angemessene Knochenmarksfunktion, wie gezeigt durch: ANC ≥ 1,5 x 109/l, Blutplättchen ≥ 100 x 109/l, Hb >9 g/dl
• Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin) innerhalb normaler Grenzen (die Verwendung von Biphosphonaten zur Kontrolle einer malignen Hyperkalzämie ist nicht zulässig)
• Magnesium ≥ der unteren Normgrenze
• Kalium innerhalb der für die Einrichtung normalen Grenzen
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) im Normbereich (oder ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
• Serumbilirubin im Normbereich (oder ≤ 1,5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind; oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin im Normbereich bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom)
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder 24-Stunden-Clearance ≥ 50 ml/min
• Serumamylase ≤ ULN
• Serumlipase ≤ ULN
• Nüchternplasmaglukose ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
• Negativer Serumschwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter
• INR ≤ 2
• Kann eine Einverständniserklärung abgeben und hat ein genehmigtes Einverständnisformular unterzeichnet, das den bundesstaatlichen und institutionellen Richtlinien entspricht.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor eine Behandlung mit einem P13K-Inhibitor erhalten haben.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen BKM120 oder einen seiner Hilfsstoffe.
• Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen sind ausgeschlossen. Allerdings können Patienten mit metastasierten Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) an dieser Studie teilnehmen, wenn der Patient > 4 Wochen nach Abschluss der Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) ist, zum Zeitpunkt des Studieneintritts klinisch stabil ist und keine Behandlung erhält Kortikosteroidtherapie (außer einer stabilen niedrig dosierten Kortikosteroidtherapie gemäß den Ausschlusskriterien Nr. 14).
• Patienten mit akuter oder chronischer Leber-, Nierenerkrankung oder Pankreatitis

• Patienten mit den folgenden Stimmungsstörungen nach Beurteilung durch den Prüfer oder einen Psychiater oder als Ergebnis des Fragebogens zur Stimmungsbeurteilung des Patienten:

  • Ärztlich dokumentierte oder aktive Vorgeschichte einer schweren depressiven Episode, einer bipolaren Störung (I oder II), einer Zwangsstörung, Schizophrenie, einer Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken (unmittelbares Risiko, anderen Schaden zuzufügen)
  • ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Angstgrad 3
  • Erfüllt den Cut-off-Score von ≥ 10 in der PHQ-9 bzw. einen Cut-off-Wert von ≥ 15 in der GAD-7-Stimmungsskala oder wählt eine positive Antwort von „1, 2 oder 3“ auf Frage Nummer 9 aus hinsichtlich des Potenzials für Selbstmordgedanken im PHQ-9 (unabhängig von der Gesamtpunktzahl des PHQ-9) werden von der Studie ausgeschlossen, sofern sie nicht durch die psychiatrische Beurteilung außer Kraft gesetzt werden

• Patienten mit Durchfall ≥ CTCAE-Grad 2

  • Wenn der Patient wegen Durchfall behandelt wird und dieser auf Grad 1 abklingt, kann der Patient aufgenommen werden.

• Der Patient hat eine aktive Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Grated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)
  • QTc > 480 ms im Screening-EKG (unter Verwendung der QTcF-Formel)
  • Angina pectoris, die den Einsatz von Medikamenten gegen Angina pectoris erfordert
  • Ventrikuläre Arrhythmien mit Ausnahme gutartiger vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen
  • Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden können
  • Reizleitungsstörung, die einen Herzschrittmacher erfordert
  • Klappenerkrankung mit dokumentierter Beeinträchtigung der Herzfunktion
  • Symptomatische Perikarditis

• Der Patient hat eine Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen, einschließlich einer der folgenden:

  • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, dokumentiert durch anhaltende erhöhte Herzenzyme oder anhaltende regionale Wandanomalien bei der Beurteilung der LVEF-Funktion
  • Anamnese der Dokumente: Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
  • Dokumentierte Kardiomyopathie
• Der Patient hat einen schlecht kontrollierten Diabetes mellitus oder einen steroidinduzierten Diabetes mellitus

• Andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen (z. B. aktive oder unkontrollierte Infektion), die nach Ansicht des Prüfarztes zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten

  • Signifikante symptomatische Verschlechterung der Lungenfunktion. Wenn klinisch indiziert, sollten Lungenfunktionstests einschließlich Messungen des vorhergesagten Lungenvolumens, des DLco und der O2-Sättigung in Ruhe in der Raumluft in Betracht gezogen werden, um eine Pneumonitis oder Lungeninfiltrate auszuschließen.

• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion (GI) oder GI-Erkrankung, die die Absorption von BKM120 erheblich verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion). Patienten mit ungelöstem Durchfall werden wie zuvor angegeben ausgeschlossen
• Patienten, die ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation mit hämatopoetischen koloniestimulierenden Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF, GM-CSF) behandelt wurden. Die Erythropoetin- oder Darbepoetin-Therapie kann fortgesetzt werden, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung begonnen wird
• Patienten, die derzeit eine Behandlung mit Medikamenten erhalten, bei denen ein bekanntes Risiko besteht, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes auszulösen, und deren Behandlung vor Beginn der Studienmedikation weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden darf. Eine Liste der verbotenen QT-verlängernden Medikamente mit dem Risiko von Torsades de Pointes finden Sie in Tabelle 4-8.

• Patienten, die eine chronische Behandlung mit Steroiden oder einem anderen Immunsuppressivum erhalten.

  • Hinweis: Topische Anwendungen (z.B. Hautausschlag), inhalierte Sprays (z. B. obstruktive Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z.B. intraartikulär) sind erlaubt. Geeignet sind Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen, die mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung eine stabile Behandlung mit niedrig dosierten Kortikosteroiden (z. B. Dexamethason 2 mg/Tag, Prednisolon 10 mg/Tag) erhalten.

• Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation pflanzliche Medikamente und bestimmte Früchte eingenommen haben. Zu den pflanzlichen Arzneimitteln gehören unter anderem Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng. Zu den Früchten gehören die CYP3A-Inhibitoren Sevilla-Orangen, Grapefruit, Pummelos oder exotische Zitrusfrüchte.
• Patienten, die derzeit mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie mäßige und starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A sind, und deren Behandlung vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann. Eine Liste der verbotenen Inhibitoren und Induktoren von CYP3A finden Sie in Tabelle 4-0 (Bitte beachten Sie, dass eine gleichzeitige Behandlung mit schwachen Inhibitoren von CYP3A zulässig ist).
• Patienten, die ≤ 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoff, Antikörper oder Mitomycin-C) vor Beginn der Studienmedikation eine Chemotherapie oder eine gezielte Krebstherapie erhalten haben oder deren Nebenwirkungen vor Beginn der Studie nicht auf Grad 1 zurückgegangen sind
• Patienten, die kontinuierlich oder intermittierend niedermolekulare Therapeutika (ausgenommen monoklonale Antikörper) ≤ 5 effektive Halbwertszeiten vor Beginn der Studienmedikation erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
• Patienten, die ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation eine Weitfeldbestrahlung oder ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
• Patienten, die sich ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben.
• Patienten, die derzeit therapeutische Dosen von Warfarin-Natrium oder einem anderen Coumadin-Derivat-Antikoagulans einnehmen.

• Frauen, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im fortpflanzungsfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Während der Studie müssen beide Geschlechter Doppelbarriere-Verhütungsmittel verwenden. Orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva können durch Cytochrom P450-Wechselwirkungen beeinträchtigt werden und werden daher für diese Studie nicht als wirksam angesehen. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben oder die seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d. h. die in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation hatten), müssen dies tun ein negativer Serumschwangerschaftstest ≤ 72 Stunden vor Beginn der Behandlung.

  • Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. B. altersgerecht, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sechs Monate lang spontane Amenorrhoe mit Serum-FSH-Spiegeln > 40 mIU/ml und Östradiol < 20 pg/ml oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie). Im Falle einer alleinigen Oophorektomie gilt die Frau erst dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus durch eine anschließende Hormonspiegelbeurteilung bestätigt wurde.

  • Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen während der Behandlung für 5 T1/2 (8 Tage) nach Beendigung der Behandlung und für weitere 12 Wochen (insgesamt 3 Monate nach Einnahme des Studienmedikaments) eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden Einstellung). Die hochwirksame Empfängnisverhütung ist definiert als:

    1. Echte Abstinenz: Wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
    2. Sterilisation: Vor mindestens sechs Wochen wurde eine chirurgische bilaterale Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder eine Tubenligatur durchgeführt. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine anschließende Beurteilung des Hormonspiegels bestätigt wurde.
    3. Sterilisation des männlichen Partners (mit entsprechender Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat). Bei weiblichen Teilnehmern an der Studie sollte der männliche Partner, dem die Vasektomie unterzogen wurde, der einzige Partner für diesen Patienten sein.

    4. Verwendung einer Kombination aus zwei der folgenden (a+b):

       • Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS)
       • Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen
  • Orale Empfängnisverhütung sowie injizierte oder implantierte Hormonmethoden sind nicht zulässig, da BKM120 möglicherweise die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringert.
  • Fruchtbare Männer, definiert als alle Männer, die physiologisch in der Lage sind, Nachkommen zu zeugen, müssen während der Behandlung, für 5 T1/2 (8 Tage) nach Beendigung der Behandlung und für weitere 12 Wochen (insgesamt 3 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments) Kondome verwenden und dürfen keine Kinder zeugen Kind in dieser Zeit.
• Bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Anamnese einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 3 Jahren, außer geheiltem Basalzellkarzinom der Haut oder exzidiertem Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
• Der Patient ist nicht in der Lage oder willens, sich an das Studienprotokoll zu halten oder uneingeschränkt mit dem Prüfarzt zu kooperieren