Norjan haimasiirtotutkimus (PTx). (PTx)

1. JOHDANTO JA TAUSTA

   Ensimmäisen haimansiirron (PTx) tekivät Minnesotassa vuonna 1966 Kelly ja kollegat (1). Viime vuosina toimenpiteiden määrä on kasvanut huomattavasti maailmanlaajuisesti, ja se on nyt vakiintunut hoitovaihtoehto potilaille, joilla on diabetes mellitus ja joilla on samanaikainen diabeettinen loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD) (2-4). PTx:n indikaatio on pitkälle edennyt ja/tai huonosti hallinnassa oleva diabetes mellitus ("hauras" diabetes, vaikeat hypoglykeemiset jaksot, "tietämättömyys" jne.). Yksinäinen haimasiirto (SPT; ilman samanaikaista munuaisensiirtoa) luokitellaan tavallisesti pelkäksi PTx:ksi (PTA), PTx:ksi munuaisensiirron jälkeen (PAK) tai PTx:ksi saarekesiirron jälkeen (PAI). Diabeettisen ureemisen väestön munuaisensiirto lisää eloonjäämistä verrattuna pitkäaikaiseen dialyysiin (5, 6). Diabeettisen loppuvaiheen nefropatian potilaiden siirtovaihtoehtoja ovat samanaikainen haima-munuaisen (SPK), elävän luovuttajan munuaisen (LDK) ja kuolleen luovuttajan munuaisen (DDK) siirto. SPK-siirto ei ainoastaan ​​lievitä potilaan uremiaa, vaan myös lievittää diabeteksen hyperglykeemistä tilaa. Suuret kansainväliset potilasrekisterit osoittavat, että potilaiden eloonjäämisluvut SPK:n jälkeen ovat saavuttaneet yli 95 % 1 vuoden ja 87 % 5 vuoden kuluttua siirrosta (2). Siitä huolimatta PTx tyypin 1 diabeteksen hoitona ei ole saavuttanut samaa suosiota kuin muiden elinten siirto, osittain siksi, että PTx on yhdistetty korkeaan kirurgisten komplikaatioiden määrään; erityisesti verenvuoto, tromboosi ja eksokriininen vuoto. Lisäksi on ollut pulaa luotettavista, ei-invasiivisista hyljintäreaktion seurantavälineistä, ja invasiiviset, perkutaaniset haimabiopsiat on yhdistetty suureen komplikaatioiden määrään.

   PTx:n kanssa kohtaamat vaikeudet on jossain määrin kompensoitunut hyvin valikoivalla asenteella luovuttajia kohtaan, mutta siten haimasiirteet ovat niukat resurssit. Toisin kuin muut vatsansiirrot, kuten maksansiirto (LTx) ja munuaisensiirto (KTx), joissa immuunivalvonnassa on käytetty toistuvia biopsioita, haimasiirteen perkutaanisia biopsioita on perinteisesti vältetty biopsiaan liittyvien komplikaatioiden suuren määrän vuoksi. (eksokriiniset vuodot/fistelit ja verenvuotojaksot). Siten akuuttien hylkimisreaktioiden pelko ja riittävien hyljintämarkkerien puute ovat johtaneet melko intensiiviseen immunosuppressiiviseen kuormitukseen PTx-saajilla. Yksinäinen haimasiirto (SPT) on perinteisesti altistunut vieläkin korkeammalle komplikaatio- ja hylkimisprosentille, ja siirteen ja potilaan eloonjääminen on heikentynyt - mikä suosii yhdistettyä SPK-menettelyä. Tämän on katsottu johtuvan vielä huonommasta hylkimisen seurantakyvystä ilman "raportoijaa" allograftin munuaista. Mikään biokemiallinen merkkiaine ei ole osoittautunut tehokkaiksi hyljintäseurannassa.

   Haimasiirretromboosi on pelätty komplikaatio leikkauksen jälkeisellä ajalla, mikä johtuu osittain käytetyistä ylimitoista (keliaakia runko/ylempi suoliliepeen valtimo/portaalilaskimo) yhdessä eristetyn haimasiirteen läpi kulkevan alhaisen verenkierron kanssa. Alkuperäisessä ympäristössä nämä suonet palvelevat myös suolia ja pernaa. Siksi PTx tarjoaa herkän tasapainon tromboosin ja verenvuotokomplikaatioiden välillä.

   Norjan kokemus:

   PTx suoritetaan yhdessä kansallisessa keskuksessa Oslossa, ja vuodesta 1983 tähän päivään mennessä on suoritettu 300 toimenpidettä (7-11). Viime vuosina toiminta on lisääntynyt ja oli 28 vuonna 2012. Noin 9 kymmenestä PTx:stä on ollut SPK:ta. Ensimmäisellä ajanjaksolla vuosina 1983–1987 siirtoon käytettiin kanavan tukkeutunutta segmentaalista haimaa. Vuodesta 1988 lähtien käytettiin koko haimasiirrettä, ja eksokriininen erite poistettiin anastomooimalla pohjukaissuolen segmentti virtsarakkoon. Tämä tekninen ratkaisu valittiin osittain siksi, että se tarjosi jonkinlaista hyljintäseurantaa, virtsan amylaasiarvojen ja kystoskooppisten haimabiopsioiden avulla. Monet potilaat kärsivät kuitenkin kemiallisesta kystiitistä ja metabolisesta asidoosista bikarbonaatin häviämisen vuoksi. Vuonna 1998 virtsarakon anastomoosista luovuttiin fysiologisemman enteerisen anastomoosin hyväksi, jolloin pohjukaissuolen segmentti yhdistettiin proksimaaliseen tyhjäsuoleen. Tämä ratkaisu tarjosi kuitenkin vielä vähemmän vaihtoehtoja tulevien hyljinnän seurantaan, sillä perkutaaniset biopsiat vältyttiin enimmäkseen aiemmin mainittujen vaarojen vuoksi.

   Tutkijat ovat äskettäin tutkineet (12) kaikki tutkijoiden sairaalassa vuosina 2006-2010 tehdyt PTx:t (n=61; 59 SPK, 2 PTA). Tutkijoiden leikkauskomplikaatioiden kokonaismäärä on laskenut aikaisempiin vuosiin verrattuna, mutta meillä on edelleen huomattava määrä uusintaleikkauksia (noin 30 % potilaista), jotka johtuvat pääasiassa eksokriinisesta vuodosta, verenvuodosta ja laskimotukosta. Verrattaessa populaatioita uusintaleikkauksen kanssa tai ilman, luovuttajien korkeammalla iällä oli merkittävä negatiivinen vaikutus. Luovuttajan iällä ei havaittu merkittävää vaikutusta siirteen eloonjäämiseen. Naispuolisilla vastaanottajilla oli taipumus parempiin tuloksiin sekä kirurgisten komplikaatioiden että siirteen eloonjäämisen suhteen. Hylkimisprosentti (yhteensä noin 30 %) oli merkittävästi korkeampi siirteen menetysryhmässä.

   Vuoden 2011 lopusta lähtien on toteutettu useita toimenpiteitä tulosten parantamiseksi ja leikkauskomplikaatioiden vähentämiseksi. Useimpien Skandinavian Tx-keskusten mukaisesti tutkijat ovat vaihtaneet profylaktisen antikoagulaatiohoidon tutkijoiden perinteisestä Macrodex®-hoito-ohjelmasta Heparin®/Fragmin®-hoitoon. Kuitenkin kesäkuusta 2016 alkaen annamme Macrodexia intraoperatiivisesti ja leikkauksen 1 jälkeen, ja asetyylisalisyylihappo aloitetaan leikkauksen jälkeisen päivän 3 ja 5 välillä päivän 7 sijasta. Näihin toimenpiteisiin ryhdyttiin, koska laskimotukosprosenttimme näyttää edelleen ylittävän 20 %. Viime vuosien aikana on myös tehty useita teknisiä muutoksia; atraumaattisempi siirteen hankinta, koko keliakian valtimoakselin säilyttäminen, maha- ja pohjukaissuolen valtimo mukaan lukien, pitkän porttilaskimon saaminen ilman pidennystä sekä pidennetty in situ -dissektio LigaSure-tekniikan avulla. Perinteisen hylkimisreaktion seurantaparametrien puutteen vuoksi tutkijat käynnistivät tutkivan seurantaohjelman, jossa pohjukaissuolen segmentistä otettiin protokollabiopsiat kaksoispalloenteroskopian avulla (13). Tämän ohjelman vaikutusta ja arvoa ei ole vielä tutkittu. Aiemmissa raporteissa on kuvattu erillinen haiman tai munuaisen hylkiminen SPK-asetuksessa, ja kultainen standardi haiman hylkimisen osoittamiseksi on epäilemättä itse haiman biopsia. Tämä rohkaisi meitä kehittämään edelleen tekniikoita parempaan seurantaan, kuten endoskooppiseen transduodenaaliseen ultraääniohjattuihin haimabiopsioihin (EUSPB). PTA:n huonompi tulos ja pätevien työkalujen puute immuunivalvontaan ilman samanaikaista munuaissiirrettä ovat johtaneet joihinkin keskuksiin kehittämään duodenoduodenostomiaa (DD) eksokriinisen haiman tyhjentämiseksi, mikä tekee EUSPB:n mahdolliseksi. DD:llä on monia teoreettisia etuja, erityisesti mitä tulee hylkäämisen valvontaan, ja olemme äskettäin omaksuneet tämän tekniikan. DD:n tarjoama endoskooppinen pääsy mahdollistaa myös haimatiehyen stentoinnin eksokriinisen vuodon sattuessa.

   Viime vuosina olemme kuitenkin kokeneet erittäin alhaisen komplikaatioiden esiintyvyyden tavanomaisessa perkutaanisessa ultraääniohjatussa haimabiopsiassa. Viimeisimmässä retrospektiivisessä tutkimuksessamme (Horneland et ai., Am J Transpl; 15(1): 242-50, 2015), joka keskittyi duodenoduodenostomiaan, 18 perkutaanisen haimabiopsian joukossa ei esiintynyt komplikaatioita.

   Immunosuppressiivinen hoito:

   Ajan myötä induktiohoito- ja ylläpito-immunosuppressiiviset protokollat ​​ovat muuttuneet. Vuodesta 1983 vuoteen 2000 kaikki vastaanottajat saivat kolminkertaisia ​​immunosuppressiivisia hoitoja syklosporiinilla, atsatiopriinilla ja prednisolonilla (CS). 1990-luvun loppupuolella atsatiopriini korvattiin mykofenolaattimofetiililla (MMF) ja syklosporiini korvattiin takrolimuusilla. Vuoden 2000 jälkeen immunosuppressiota on tehostettu induktiohoidolla sekä PTx:n (Antithymocyte globulin (ATG)) että pelkän munuaissiirron (basiliksimabi) yhteydessä. Näin ollen viime vuosina PTx:n saajat ovat saaneet nelinkertaisen immunosuppressiivisen hoito-ohjelman, joka sisältää takrolimuusia, MMF:ää, korkean annoksen CS:tä ja ATG:tä. ATG:n annostusta on ohjattu T-solumäärällä.

   Hylkimiset / luovuttajaspesifiset vasta-aineet (DSA):

   Viime vuosina nelinkertaisella immunosuppressiivisella hoito-ohjelmalla biopsialla varmennettu hyljintäprosenttimme on ollut noin 30 % (12).

   Tässä tutkimuksessa noudatamme rutiiniprotokollaa hylkimisreaktioiden hoidossa; ensisijaisesti enemmän CS (5-8 annosta SoluMedrolia), toissijaisesti enemmän ATG:tä (2-5 annosta; T-soluohjattu) Tuoreessa tutkimuksessa (14) arvioitiin post-Tx HLA -vasta-aineseurannan roolia PTx-saajien seurannassa ja DSA:n vaikutus. Neljäsataakolmekymmentäkolme PTx:ää suoritettiin Oxfordin siirtokeskuksessa (317 SPK/116 Sol-PTx). Osoitettiin, että 39,8 %:lle potilaista kehittyi de novo HLA-vasta-aineita, joista 36,9 % oli de novo DSA:ta. Vasta-aineiden kehittyminen luovuttaja-HLA:lle, mutta ei luovuttaja-HLA:lle, liittyi merkitsevästi heikompiin siirretuloksiin, jolloin 1 ja 3 vuoden siirteen eloonjääminen oli huonompi SPK:n vastaanottajilla ja mielenkiintoisella tavalla vielä enemmän Sol-PTx-vastaajilla. Monimuuttuja-analyysissä de novo DSA:n kehittyminen nousi vahvaksi riippumattomaksi ennustajaksi haiman siirteen vajaatoiminnalle.

   Nämä havainnot ovat kannustaneet meitä tutkimaan de novo DSA:n kehitystä tässä tutkimuksessa.

   Siirteen seuranta mikrodialyysikatereilla:

   Kuten edellisissä kappaleissa todettiin, komplikaatioiden määrä haimansiirron jälkeen on korkea. Lukuun ottamatta ehkä vakavaa verenvuotoa, kaikilla komplikaatioilla on yhteistä, että niitä on vaikea havaita. Näin ollen on esiin nousemassa tarve haimansiirtojen parempaan seurantaan. Katsomme, että kirurgisten tekniikoiden ja immunosuppressiivisten protokollien parantaminen edellyttää parempia seurantatyökaluja.

   Mikrodialyysi on tekniikka, joka mahdollistaa kiinnostavien kudosten ja elinten lähes "reaaliaikaisen" seurannan. Kalvon huokoskoosta riippuen aineenvaihdunta-aineista (laktaatti, pyruvaatti, glukoosi ja glyseroli) ja/tai tulehduksen välittäjiä (sytokiinit, kemokiinit ja komplementtitekijät) otetaan näytteitä toteuttamiskelpoisella tavalla (15). Toistaiseksi menetelmän kyky havaita aivoiskemia on parhaiten validoitu (16). Yhdysvalloissa kliininen käyttö on toistaiseksi rajoittunut neurointensiivihoitoon, koska vain aivokatetri (CMA 70, CMA Microdialysis AB, Tukholma, Ruotsi) on Food and Drug Administrationin hyväksymä kliiniseen käyttöön. Mikrodialyysikatereista on kuitenkin olemassa yli 2000 kliinistä raporttia, ja Euroopassa katetrit ovat Conformité Européenne -merkitty useampaan käyttöaiheeseen.

   Olemme tehneet laajoja kliinisiä havainnointitutkimuksia mikrodialyysikatereilla maksansiirtopotilailla ja olemme asettanut yli 200 katetria maksakudokseen ilman suuria komplikaatioita (17-21). Siirrännäinen tromboosi on havaittu lähes "reaaliajassa" kohonneena maksansisäisenä laktaatti ja laktaatti/pyruvaatti -suhde. Hylkimisreaktio on havaittu useita päiviä ennen tavanomaisten veren merkkiaineiden (bilirubiini ja transaminaasit) nousua kohonneen laktaatin ja muuttumattomana laktaatti/pyruvaatti-suhteen vuoksi. Akuutit solujen hylkimisreaktiot havaittiin yli 80 % herkkyydellä ja spesifisyydellä. Iskeemiset komplikaatiot, kuten maksavaltimotromboosit, on havaittu 100 % herkkyydellä ja spesifisyydellä. Paljastimme myös potentiaalisesti spesifisiä biomarkkereita iskemialle (komplementtitekijä 5a) ja hylkimisreaktiolle (CXCL-10) (19). Olemme nyt ottaneet mikrodialyysin käyttöön lasten maksansiirtojen rutiinihoidon standardina.

   Tutkimme myös mikrodialyysin mahdollista roolia potilaiden seurannassa, joille on tehty Whipplen leikkaus haima- tai pohjukaissuolen syövän vuoksi. Alustavat tulokset osoittavat, että vuodot haima-ojejunostomiassa voidaan havaita hyvin varhaisessa vaiheessa, kun glyserolipitoisuudet ovat kasvaneet näytteissä, jotka on kerätty lähellä enteroanastomoosia sijoitetuista katereista.

2. TUTKIMUKSEN TAVOITTEET

   Useat tutkimukset ovat osoittaneet hyväksyttäviä tuloksia PTx:n jälkeen korvaamalla ATG basiliksimabilla (14-18), jonka katsotaan välittävän huomattavasti vähemmän haittavaikutuksia. Tutkijoiden kokemukset ATG:stä PTx:ssä (otettu käyttöön vuonna 2004) ovat kuitenkin hyviä, ja tutkijoiden oletettavasti lempeä lääkkeen antotapa - T-solumäärien ohjaama - on itse asiassa ainutlaatuinen (12). Kortikosteroidien (CS) kokonaiskuorman vähentämisen mahdolliset edut ovat ilmeisiä, koska CS on hyvin tunnettu prodiabeettinen aine ja aiheuttaa vakavia pitkäaikaisia ​​haittavaikutuksia (14).

   Tätä taustaa vasten olemme äskettäin vähentäneet CS-annosteluamme (rutiiniprotokollassa) tasolle, joka vastaa munuaistx-protokollaamme (voimassa vuodesta 2009). Siten aiomme tutkia ja verrata nykyisen PTx-immunosuppressiivisen protokollamme yhtä kohorttia aiempiin (historiallisiin) kohortteihin.

   Tutkimuksen perustelu on, että; i) korkea immunosuppressiivinen kuormitus ja erityisesti CS voi olla osittain vastuussa PTx:hen liittyvien komplikaatioiden/uudelleenoperaatioiden suuresta määrästä; ii) korkea immunosuppressiivinen kuormitus liittyy infektiokomplikaatioihin; iii) DD:n ja EUSBP:n parannettu PTx-hyljintävalvonta mahdollistaa alemman asteen immunosuppressiivisen protokollan; iv) PTx-ohjelmassamme kahden viime vuoden aikana tehtyjen kirurgisten ja lääketieteellisten toimenpiteiden arviointi

   Tarkempi kuvaus tavoitteista: Katso "Tulostoimenpiteet" alla.

3. OPINTUSUUNNITTELU

   Tämä on prospektiivinen, yhden kohortin havainnointitutkimus, jonka tarkoituksena on käyttää historiallista kontrolliryhmää vertailuna. Se suoritetaan yhdessä kansallisessa elinsiirtokeskuksessamme Oslossa. Kaikilta yli 18-vuotiailta haiman vastaanottajilta, jotka täyttävät sisällyttämiskriteerit, pyydetään sisällyttämistä ennen elinsiirtoa.

4. OPINTOJEN KESTO

   Kaikki peräkkäiset PTx-saajat 3-5 vuoden aikana suunnitellaan otettavaksi mukaan 60-80 potilasmäärään. Tutkimusta jatketaan, kunnes kaikki potilaat ovat suorittaneet vähintään 60 kuukauden seurannan tai ovat lopettaneet osallistumisen tutkimukseen.

5. POTILASTEN MÄÄRÄ

   Tutkimukseen otetaan mukaan 60–80 potilasta, ja kaikki saavat tavallisen nelinkertaisen immunosuppressiivisen hoito-ohjelman, jossa CS-annos on pienempi kuin aikaisemmissa kohortteissa (äskettäin muutetun rutiiniprotokollan mukaan).

6. POTILAATIEN VALINTA Katso "Kelpoisuuskriteerit" alla.
7. ANNOSTELU JA HALLINNOINTI

7.1 Immunosuppressio

Yksittäinen kohorttitutkimusryhmä saa rutiininomaisen immunosuppressiivisen hoito-ohjelman, joka perustuu ATG:hen, takrolimuusiin, mykofenolaattimofetiiliin ja kortikosteroideihin seuraavasti:

7.1.1 ATG (tymoglobuliini): Aloitetaan päivänä 0 (ensimmäinen annos ennen leikkausta) annoksella 2,5 mg/kg i.v. Myöhemmin annostelua ohjataan T-solujen määrällä kerran päivässä. T-soluja pidetään estettyinä 10 päivää Tx:n jälkeen, ja uudet annokset 1,0-2,5 mg/kg i.v. annetaan aina, kun T-solujen määrä nousee yli 0,050 x 109. Yhteensä ATG:tä tarvitaan yleensä 2-4 annosta.

7.1.2 Takrolimuusi:

Aloitetaan päivänä 0 (ensimmäinen annos ennen leikkausta) annoksella 0,06 mg/kg x 2 p.o., jota muutettiin myöhemmin saavuttamaan vakaan tilan kokoveren vähimmäistasot seuraavasti:

Kuukausi 1-3 8-12 ng/ml Kuukausi 3-6 4-8 ng/ml

7.1.3 Mykofenolaattimofetiili (MMF): MMF:ää annetaan 1000 mg kahdesti päivässä. Sitä voidaan vähentää 750 mg:aan kahdesti vuorokaudessa haittatapahtumien varalta ja edelleen 500 mg:aan, jos haittatapahtumat jatkuvat.

7.1.4 Kortikosteroidit: Päivä 0: Metyyliprednisoloni 250 mg i.v. (operatiivisesti) Päivä 1-14: Prednisoloni 20 mg x 1 p.o. Päivät 15-28: Prednisoloni 15 mg x 1 p.o. Päivät 29-60: Prednisoloni 10 mg x 1 p.o. Päivät 61-180: Prednisoloni 7,5 mg x 1 p.o. Päivä 181 -: Prednisoloni 5 mg x 1 p.o.

7.2 Samanaikaiset hoidot

7.2.1 Vaadittava hoito

i) Pneumocystis carinii -taudin kehittymisen ehkäisy trimetopriimisulfalla on tarpeen kaikilta potilailta ensimmäisen 6 kuukauden aikana.

ii) Sytomegaloviruksen (CMV) esto valgansikloviirilla 3 kuukauden ajan, jos luovuttaja on CMV+ ja vastaanottaja on CMV ÷. - Kaikissa muissa CMV-konstellaatioissa annetaan ennaltaehkäisevää valgansikloviirihoitoa, joka perustuu viikoittaisiin CMV-PCR-analyyseihin (raja: CMV-PCR-luku > 0).

iii) Antibioottinen profylaksi meropeneemilla (2 annosta) ja vankomysiinillä (1 annos) päivänä 0.

(iv) Protonipumpun estäjää (pantopratsoli/esomepratsoli) annetaan vähintään 2 kuukautta Tx:n jälkeen.

7.2.2 Kielletty hoito

i) Tutkimustutkimuslääkkeet ii) NSAID-lääkkeitä tulee välttää iii) Terfenadiini, sisapridi, astemitsoli, pimotsidi, simetidiini ja ketokonatsoli eivät ole sallittuja.

8. TULOSTEN ANALYYSI

8.1 Teholaskelmat

Tavanomaisilla oletuksilla (teho 1-β = 80%, α = 0,05) binomiaalijakauman perusteella tarvittaisiin 3-400 potilasta (ja 3-400 historiallista kontrollia) 33 %:n suhteellisen muutoksen havaitsemiseksi hyljintä-/komplikaatiotasoissa. .

Käytännön suhteen kuitenkin:

(i) On täysin epärealistista - missään Tx-keskuksessa maailmassa - ottaa mukaan 3-400 PTx-potilasta kohtuullisen ajan kuluessa. Oslossa tutkijat ovat ylivoimaisesti suurin volyymikeskus Skandinaviassa. Tutkijoiden vuonna 2012 suorittamat 28 PTx:tä edustavat kello 17.6. (miljoonaa asukasta kohden), mikä on itse asiassa paljon korkeampi kuin missään muussa maailman maassa. Vaikka tutkijat tekisivät yhteistyötä kaikkien muiden Skandinavian (Uppsala/Göteborg/Helsinki) PTx-keskusten kanssa, potentiaali ei ylittäisi 50 potilasta vuodessa.

(ii) Suurin realistinen määrä PTx-potilaita otetaan mukaan Osloon kohtuullisen ajan kuluessa (2-3 vuotta) on 60-80.

(iii) Näin ollen tutkijoiden aikomukset tilastollisen tehon suhteen on oltava vaatimattomampia - yhden kohorttihavaintotutkimuksen osalta. Ja kaksinkertainen hyljintäprosentti voidaan havaita 80 % teholla vain 42 potilaalla.

(iv) Tämän tutkimuksen näkymät/näkemykset sisältävät paljon muutakin kuin merkittävien muutosten havaitsemisen hylkäämis-/komplikaatioasteessa. Samanaikainen biopsiastrategia (D- + P- + K-biopsiat) on ainutlaatuinen. Ja näiden samanaikaisten biopsioiden ja verinäytteiden "molekyylibiologiset" analyysit voivat tarjota uusia oivalluksia. Lisäksi tutkitaan "uusia" mahdollisia hyljintämarkkereita (C-peptidi; CRP/amylaasi/lipaasi yhdistetty parametri).

8.2 Tilastolliset menetelmät tietojen analysoinnissa

• Kategoristen parametrien analyysi koostuu seuraavista:

  i) Ryhmien vertailut Fisherin eksaktitestillä. ii) Luottamusvälit 95 % näiden tapahtumien ilmaantuvuusprosentista.

• Siirteiden menetys ja kuolemantapaukset analysoidaan Kaplan-Meier-menetelmällä tapahtumiin kuluvan ajan arvioimiseksi.
• Jatkuvia (ei-kategorisia) muuttujia analysoidaan opiskelijan t-testeillä ja khin neliötesteillä.