De Noorse Pancreas Transplantatie (PTx) Studie (PTx)

1. INTRODUCTIE EN ACHTERGROND

   De eerste pancreastransplantatie (PTx) werd in 1966 in Minnesota uitgevoerd door Kelly en collega's (1). In de afgelopen jaren is het aantal procedures wereldwijd aanzienlijk gegroeid, en het is nu een gevestigde behandelingsoptie voor patiënten met diabetes mellitus met en zonder bijkomende diabetes End-Stage Renal Disease (ESRD) (2-4). De indicatie voor PTx is geavanceerde en/of slecht gecontroleerde diabetes mellitus ("broze" diabetes, ernstige hypoglykemie-episoden, "niet op de hoogte zijn", enz.). Eenzame pancreastransplantatie (SPT; zonder gelijktijdige niertransplantatie) wordt gewoonlijk geclassificeerd als alleen PTx (PTA), PTx na niertransplantatie (PAK) of PTx na eilandjestransplantatie (PAI). Niertransplantatie van de diabetische uremische populatie verhoogt de overleving in vergelijking met langdurige dialyse (5, 6). Transplantatiemogelijkheden voor patiënten met diabetische nefropathie in het eindstadium omvatten gelijktijdige pancreas-nier (SPK), levende donornier (LDK) en overleden donornier (DDK) transplantatie. SPK-transplantatie verlicht niet alleen de uremie van de patiënt, maar verlicht ook de hyperglykemische toestand van diabetes. Uit grote internationale patiëntenregisters blijkt dat de overlevingspercentages van patiënten na SPK respectievelijk meer dan 95% na 1 jaar en 87% na 5 jaar na transplantatie hebben bereikt (2). Desalniettemin heeft PTx als behandeling voor diabetes type 1 niet dezelfde populariteit verworven als transplantatie van andere organen, deels omdat PTx in verband is gebracht met een hoog aantal chirurgische complicaties; met name bloedingen, trombose en exocriene lekkage. Bovendien is er een gebrek aan betrouwbare, niet-invasieve controle-instrumenten voor afstoting, en de invasieve, percutane pancreasbiopten zijn in verband gebracht met een hoog aantal complicaties.

   De problemen met PTx werden tot op zekere hoogte gecompenseerd door een zeer selectieve houding ten opzichte van de donoren, waardoor pancreastransplantaten een schaars goed werden. In tegenstelling tot andere abdominale transplantaties zoals levertransplantatie (LTx) en niertransplantatie (KTx), waarbij herhaalde biopsieën zijn gebruikt voor immunosurveillance, worden percutane biopsieën van het pancreastransplantaat traditioneel vermeden vanwege een hoog aantal biopsiegerelateerde complicaties. (exocriene lekkages/fistels en bloedingen). Angst voor acute afstoting en gebrek aan adequate afstotingsmarkers hebben dus geleid tot een vrij intensieve immunosuppressieve belasting bij PTx-ontvangers. Eenzame pancreastransplantatie (SPT) is van oudsher onderhevig aan nog hogere complicaties en afstotingspercentages, met inferieure transplantaat- en patiëntoverleving - waardoor de gecombineerde SPK-procedure wordt bevorderd. Dit wordt toegeschreven aan een nog slechtere monitoring van afstoting, zonder een "reporter" allogene nier. Er zijn geen biochemische markers die effectief zijn gebleken bij afstotingssurveillance.

   Pancreastransplantaattrombose is een gevreesde complicatie in het postoperatieve beloop, deels vanwege de te grote vaten die worden gebruikt (coeliakie romp/superieure mesenteriale slagader/poortader) in combinatie met de lage bloedstroom door een geïsoleerd pancreastransplantaat. In de oorspronkelijke setting bedienen deze vaten ook de darmen en de milt. Daarom vormt PTx een delicaat evenwicht tussen trombose en bloedingscomplicaties.

   De Noorse ervaring:

   PTx wordt uitgevoerd in één enkel nationaal centrum in Oslo en van 1983 tot op heden zijn er 300 procedures uitgevoerd (7-11). In de afgelopen jaren is de activiteit toegenomen tot 28 in 2012. Ongeveer 9 van de 10 PTx's waren SPK's. In de eerste periode van 1983 tot 1987 werd een duct-occluded segmental pancreas gebruikt voor transplantatie. Vanaf 1988 werd het hele pancreastransplantaat gebruikt en werd de exocriene secretie gedraineerd door anastomose van het duodenumsegment naar de urineblaas. Deze technische oplossing werd deels gekozen omdat het een soort controle van afstoting bood, door amylasetellingen in de urine en cystoscopische pancreasbiopten. Veel patiënten leden echter aan chemische cystitis en metabole acidose als gevolg van verlies van bicarbonaat. In 1998 werd de anastomose van de urineblaas afgeschaft ten gunste van de meer fysiologische enterische anastomose, waarbij het duodenumsegment verbonden was met het proximale jejunum. Deze oplossing bood echter nog minder mogelijkheden om aanstaande afwijzingen te monitoren, aangezien percutane biopsieën grotendeels werden vermeden vanwege de eerder genoemde gevaren.

   De onderzoekers hebben recent (12) alle PTx's onderzocht die in de periode 2006-2010 in het onderzoekersziekenhuis zijn uitgevoerd (n=61; 59 SPK, 2 PTA). Het totale aantal chirurgische complicaties van de onderzoekers is afgenomen ten opzichte van eerdere jaren, maar we hebben nog steeds te maken met een aanzienlijk aantal heroperaties (ongeveer 30% van de patiënten), voornamelijk veroorzaakt door exocriene lekkage, bloedingen en veneuze trombose. Bij het vergelijken van de populaties met of zonder heroperatie had een hogere donorleeftijd een significant negatief effect. Er werd geen significant effect waargenomen van de leeftijd van de donor op de overleving van het transplantaat. Er was een tendens naar betere resultaten bij vrouwelijke ontvangers, zowel wat betreft chirurgische complicaties als transplantaatoverleving. Het afwijzingspercentage (in totaal ongeveer 30%) was significant hoger in de groep met transplantaatverlies.

   Vanaf eind 2011 zijn verschillende maatregelen geïmplementeerd om de uitkomst te verbeteren en het aantal chirurgische complicaties te verminderen. In overeenstemming met de meeste Tx-centra in Scandinavië hebben de onderzoekers de profylactische antistollingsbehandeling overgeschakeld van het traditionele Macrodex®-regime van de onderzoekers naar een Heparin®/Fragmin®-regime. Echter, vanaf juni 2016 geven we Macrodex intraoperatief en op postoperatieve 1, en wordt acetylsalicylzuur gestart tussen postoperatieve dag 3 en 5 in plaats van op dag 7. Deze maatregelen werden genomen omdat ons percentage veneuze trombose nog steeds boven de 20 % lijkt te liggen. Ook zijn er de afgelopen jaren diverse technische wijzigingen doorgevoerd; meer atraumatische transplantaatverkrijging, behoud van de gehele arteriële as van de coeliakie, inclusief de gastroduodenale slagader, het verkrijgen van een lange poortader zonder de noodzaak van verlenging, evenals verlengde in situ dissectie door middel van LigaSure. Vanwege het conventionele gebrek aan monitoringparameters voor afstoting, lanceerden de onderzoekers een onderzoekssurveillanceprogramma, met protocollaire biopsies van het duodenumsegment via dubbele ballon-enteroscopie (13). De impact en waarde van dit programma moet nog worden onderzocht. Eerdere rapporten hebben afzonderlijke afstoting van de alvleesklier of nier in de SPK-setting beschreven, en de gouden standaard voor het bewijzen van afstoting van de alvleesklier is ongetwijfeld een biopsie van de alvleesklier zelf. Dit moedigde ons aan om technieken voor betere bewaking verder te ontwikkelen, zoals Endoscopische transduodenale UltraSound-geleide Pancreas Biopsies (EUSPB). Inferieure uitkomst van PTA en gebrek aan geldige instrumenten voor immunosurveillance bij afwezigheid van een gelijktijdige niertransplantatie, hebben ertoe geleid dat sommige centra de duodenoduodenostomie (DD) voor drainage van de exocriene pancreas hebben ontwikkeld, waardoor de EUSPB mogelijk is geworden. Er zijn veel theoretische voordelen met de DD, vooral met betrekking tot afwijzingsbewaking, en we hebben deze techniek onlangs overgenomen. De endoscopische toegang die de DD biedt, maakt het ook mogelijk om de ductus pancreaticus te stenten in geval van exocriene lekkage.

   Hoewel we de afgelopen jaren een zeer lage incidentie van complicaties hebben ervaren met de conventionele percutane echogeleide pancreasbiopsie. In onze laatste, retrospectieve studie (Horneland et al., Am J Transpl; 15(1): 242-50, 2015), gericht op de duodenoduodenostomie, waren er geen complicaties bij 18 uitgevoerde percutane pancreasbiopten.

   Immunosuppressieve therapie:

   In de loop van de tijd zijn de immunosuppressieve protocollen voor inductietherapie en onderhoud veranderd. Van 1983 tot 2000 kregen alle ontvangers drievoudige immunosuppressieve regimes met ciclosporine, azathioprine en prednisolon (CS). In het laatste deel van de jaren '90 werd azathioprine vervangen door Mycofenolaatmofetil (MMF) en cyclosporine door tacrolimus. Na 2000 is de immunosuppressie geïntensiveerd door inductietherapie zowel voor PTx (Antithymocytenglobuline (ATG)) als alleen voor niertransplantaties (basiliximab). Zo hebben PTx-ontvangers de afgelopen jaren een viervoudig immunosuppressief regime gekregen, waaronder tacrolimus, MMF, hoge dosis CS en ATG. De dosering van ATG is bepaald door het aantal T-cellen.

   Afwijzingen/donorspecifieke antilichamen (DSA):

   Tijdens de afgelopen jaren, met het viervoudige immunosuppressieve regime, was ons door biopsie geverifieerde afwijzingspercentage ongeveer 30% (12).

   In deze studie volgen we het routineprotocol voor de behandeling van afwijzingen; in de eerste plaats meer CS (5-8 doses SoluMedrol), in de tweede plaats meer ATG (2-5 doses; gericht op T-cellen) de impact van DSA. Vierhonderddrieëndertig PTx's werden uitgevoerd in het Oxford Transplant Centre (317 SPK/116 Sol-PTx). Er werd aangetoond dat 39,8% van de patiënten de novo HLA-antilichamen ontwikkelde, waarvan 36,9% de novo DSA. De ontwikkeling van antilichamen tegen donor-HLA, maar niet tegen niet-donor-HLA, was significant geassocieerd met slechtere transplantaatuitkomsten, met een slechtere transplantaatoverleving van 1 en 3 jaar bij SPK-ontvangers, en interessanter nog meer bij Sol-PTx-ontvangers. In een multivariate analyse kwam de ontwikkeling van de novo DSA naar voren als een sterke onafhankelijke voorspeller van pancreastransplantaatfalen.

   Deze bevindingen hebben ons ertoe aangezet om de novo DSA-ontwikkeling in de huidige studie te onderzoeken.

   Transplantaatbewaking met microdialysekatheters:

   Zoals vermeld in de voorgaande paragrafen zijn de complicaties na pancreastransplantatie hoog. Behalve misschien een ernstige bloeding, hebben alle complicaties gemeen dat ze moeilijk te detecteren zijn. Dienovereenkomstig is er een groeiende behoefte aan een betere monitoring van pancreastransplantaties. Wij zijn van mening dat verdere verbetering van chirurgische technieken en immunosuppressieve protocollen afhangt van betere monitoringtools.

   Microdialyse is een techniek die bijna 'real time' monitoring van relevante weefsels en organen mogelijk maakt. Afhankelijk van de poriegrootte van het membraan worden stofwisselingsstoffen (lactaat, pyruvaat, glucose en glycerol) en/of ontstekingsmediatoren (cytokines, chemokines en complementfactoren) op een haalbare manier bemonsterd (15). Tot nu toe is het vermogen van de methode om hersenischemie te detecteren het best gevalideerd (16). In de Verenigde Staten is de klinische toepassing tot nu toe beperkt tot neuro-intensive care-afdelingen, aangezien alleen de hersenkatheter (CMA 70, CMA Microdialysis AB, Stockholm, Zweden) is goedgekeurd door de Food and Drug Administration voor klinisch gebruik. Er zijn echter meer dan 2000 klinische rapporten over microdialysekatheters en in Europa zijn de katheters Conformité Européenne gemarkeerd voor een breder scala aan indicaties.

   We hebben uitgebreide klinische observatieproeven gedaan met behulp van microdialysekatheters bij levergetransplanteerde patiënten en we hebben meer dan 200 katheters in leverweefsel ingebracht zonder noemenswaardige complicaties (17-21). lactaat en lactaat tot pyruvaatverhouding. Afstoting is enkele dagen vóór de stijging van conventionele bloedmarkers (bilirubine en transaminasen) gedetecteerd door verhoogd lactaat en met ongewijzigde verhouding lactaat tot pyruvaat. Acute cellulaire afstotingen werden gedetecteerd met een sensitiviteit en specificiteit van meer dan 80%. Ischemische complicaties zoals trombose van de leverslagader zijn gedetecteerd met 100% sensitiviteit en specificiteit. We onthulden ook potentieel specifieke biomarkers voor ischemie (complementfactor 5a) en afstoting (CXCL-10) (19). We hebben nu microdialyse geïmplementeerd als standaardzorg bij pediatrische levertransplantaties.

   We onderzoeken ook de mogelijke rol van microdialyse bij het monitoren van patiënten die de operatie van Whipple hebben ondergaan voor pancreas- of twaalfvingerige darmkanker. Voorlopige resultaten laten zien dat lekkages in de pancreaticojejunostomie op een zeer vroeg tijdstip kunnen worden opgespoord, door verhoogde concentraties van glycerol in monsters die zijn verzameld uit katheters die dicht bij de entero-anastomose zijn geplaatst.

2. DOELSTELLINGEN VAN HET ONDERZOEK

   Verschillende onderzoeken hebben aanvaardbare resultaten na PTx aangetoond door ATG te vervangen door basiliximab (14-18), waarvan wordt aangenomen dat het een aanzienlijk lager aantal bijwerkingen met zich meebrengt. De ervaringen van de onderzoekers met ATG in PTx (geïntroduceerd in 2004) zijn echter goed, en de vermoedelijk zachte manier van toediening van het medicijn - gestuurd door T-celtellingen - is in feite uniek (12). De potentiële voordelen van het verminderen van de totale hoeveelheid corticosteroïden (CS) liggen voor de hand, aangezien CS een bekend prodiabetisch middel is en ernstige bijwerkingen op de lange termijn veroorzaakt (14).

   Tegen deze achtergrond hebben we zeer recent onze CS-dosering (in het routineprotocol) verlaagd tot een niveau dat overeenkomt met ons Kidney Tx-protocol (geldig sinds 2009). We zijn dus van plan om prospectief een enkel cohort van ons huidige PTx-immunosuppressieve protocol te onderzoeken en te vergelijken met eerdere (historische) cohorten.

   De grondgedachte voor de studie is dat; i) een hoge immunosuppressieve belasting, en in het bijzonder CS, kan gedeeltelijk verantwoordelijk zijn voor het hoge aantal PTx-geassocieerde complicaties/heroperaties; ii) een hoge immunosuppressieve belasting is gerelateerd aan infectieuze complicaties; iii) verbeterde bewaking van PTx-afstoting door DD en EUSBP maakt een lager gradueel immunosuppressief protocol mogelijk; iv) het evalueren van de chirurgische en medische maatregelen die de afgelopen twee jaar zijn genomen in ons PTx-programma

   Voor een gedetailleerde beschrijving van de doelstellingen/doelstellingen: zie "Uitkomstmaatregelen" hieronder.

3. STUDIE ONTWERP

   Dit is een prospectieve observatiestudie met één cohort, gericht op het gebruik van een historische controlegroep als vergelijking. Het zal worden uitgevoerd in ons enige, nationale centrum voor orgaantransplantatie in Oslo. Alle alvleesklierontvangers ouder dan 18 jaar die aan de inclusiecriteria voldoen, zullen voorafgaand aan de transplantatie worden gevraagd om inclusie.

4. STUDIEDUUR

   Het is de bedoeling dat alle opeenvolgende PTx-ontvangers gedurende 3-5 jaar worden ingeschreven, met een beoogd aantal van 60-80 patiënten. De studie zal doorgaan totdat alle patiënten een follow-up van minimaal 60 maanden hebben voltooid of hun deelname aan de studie hebben stopgezet.

5. AANTAL PATIËNTEN

   60-80 patiënten zullen in de studie worden opgenomen en ze zullen allemaal het standaard viervoudige immunosuppressieve regime krijgen met een lagere CS-dosering in vergelijking met eerdere cohorten (volgens het nieuw gewijzigde routineprotocol).

6. SELECTIE VAN PATIËNTEN Zie "Geschiktheidscriteria" hieronder.
7. DOSERING EN ADMINISTRATIE

7.1 Immunosuppressie

De onderzoeksgroep met één cohort krijgt ons routinematige immunosuppressieve regime op basis van ATG, tacrolimus, mycofenolaatmofetil en corticosteroïden als volgt:

7.1.1 ATG (Thymoglobuline): gestart op dag 0 (de eerste dosis preoperatief) met een dosis van 2,5 mg/kg i.v. Latere dosering wordt bepaald door T-celtellingen eenmaal daags. De T-cellen worden 10 dagen na Tx onderdrukt gehouden en nieuwe doses van 1,0-2,5 mg/kg i.v. wordt gegeven wanneer het aantal T-cellen boven 0,050 x109 stijgt. In totaal zijn meestal 2-4 doses ATG nodig.

7.1.2 Tacrolimus:

Gestart op dag 0 (de eerste dosis preoperatief) met een dosis van 0,06 mg/kg x 2 p.o., later aangepast om steady-state volbloed-dalspiegels als volgt te bereiken:

Maand 1-3 8-12 ng/ml Maand 3-6 4-8 ng/ml

7.1.3 Mycofenolaatmofetil (MMF): MMF krijgt tweemaal daags 1000 mg. Het kan worden verlaagd tot 750 mg tweemaal daags in geval van bijwerkingen en verder tot 500 mg in geval van aanhoudende bijwerkingen.

7.1.4 Corticosteroïden: Dag 0: Methylprednisolon 250 mg i.v. (peroperatief) Dag 1-14: Prednisolon 20 mg x 1 p.o. Dag 15-28: Prednisolon 15 mg x 1 p.o. Dag 29-60: Prednisolon 10 mg x 1 p.o. Dag 61-180: Prednisolon 7,5 mg x 1 p.o. Dag 181 - : Prednisolon 5 mg x 1 p.o.

7.2 Gelijktijdige behandelingen

7.2.1 Vereiste behandeling

i) Profylaxe tegen de ontwikkeling van Pneumocystis carinii, met trimethoprim-sulfa, is vereist voor alle patiënten gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling.

ii) Profylaxe tegen Cytomegalovirus (CMV) met valganciclovir gedurende 3 maanden, als de donor CMV + is en de ontvanger CMV ÷. - Bij alle andere CMV-constellaties wordt een preventieve behandeling met valganciclovir gegeven, op basis van wekelijkse CMV-PCR-analyses (cut-off: CMV-PCR-telling > 0).

iii) Antibioticaprofylaxe met meropenem (2 doses) en vancomycine (1 dosis) op dag 0.

(iv) Protonpompremmer (pantoprazol/esomeprazol) wordt gedurende ten minste 2 maanden na Tx gegeven.

7.2.2 Verboden behandeling

i) Medicijnen voor onderzoek ii) NSAID's moeten worden vermeden iii) Terfenadine, cisapride, astemizol, pimozide, cimetidine en ketoconazol zijn niet toegestaan.

8. ANALYSES VAN DE RESULTATEN

8.1 Vermogensberekeningen

Volgens conventionele aannames (Power 1-β=80%, α=0,05) op basis van binominale verdeling, zouden 3-400 patiënten (en 3-400 historische controles) nodig zijn om een ​​relatieve verandering van 33% in afstotings-/complicatiepercentages te detecteren .

Echter, met betrekking tot de uitvoerbaarheid:

(i) Het is totaal onrealistisch - voor welk Tx-centrum ter wereld dan ook - om 3-400 PTx-patiënten op te nemen gedurende een redelijk tijdsbestek. In Oslo zijn de rechercheurs verreweg het hoogste volumecentrum in Scandinavië. De 28 PTx's van de onderzoekers in 2012 vertegenwoordigen 17,6 p.m.p. (per miljoen inwoners), wat eigenlijk veel hoger is dan enig ander land ter wereld. Zelfs als de onderzoekers zouden samenwerken met alle andere PTx-centra in Scandinavië (Uppsala/Göteborg/Helsinki), zou het potentieel niet groter zijn dan 50 patiënten per jaar.

(ii) Het maximaal realistische aantal PTx-patiënten dat gedurende een redelijk tijdsbestek (2-3 jaar) in Oslo zal worden opgenomen, zal 60-80 zijn.

(iii) De intenties van de onderzoekers met betrekking tot statistische power moeten dus bescheidener zijn - voor een observatieonderzoek met een enkelvoudig cohort. En een verdubbeld afwijzingspercentage kan worden gedetecteerd bij 80% Power met slechts 42 patiënten.

(iv) De vooruitzichten/visies van deze studie bestaan ​​uit veel meer dan het detecteren van significante veranderingen in afwijzings-/complicatiepercentages. De simultane biopsiestrategie (D- + P- + K-biopten) is uniek. En de 'moleculaire biologische' analyses van deze gelijktijdige biopten en bloedmonsters kunnen nieuwe inzichten opleveren. Verder zullen "nieuwe" potentiële afstotingsmarkers (C-peptide; CRP/Amylase/Lipase gecombineerde parameter) onderzocht worden.

8.2 Statistische methoden bij data-analyse

• De analyse van categorische parameters zal bestaan ​​uit:

  i) Vergelijkingen van groepen met behulp van de Fisher exact-test. ii) Betrouwbaarheidsintervallen van 95% van het incidentiepercentage van deze gebeurtenissen.

• Het verlies van transplantaten en sterfgevallen zal worden geanalyseerd met de Kaplan-Meier-methode voor het schatten van de tijd tot gebeurtenissen.
• Continue (niet-categorische) variabelen zullen worden geanalyseerd door student t-toetsen en chikwadraattoetsen.