Die norwegische Pankreastransplantationsstudie (PTx). (PTx)

1. EINFÜHRUNG UND HINTERGRUND

   Die erste Pankreastransplantation (PTx) wurde 1966 in Minnesota von Kelly und Kollegen durchgeführt (1). In den letzten Jahren hat die Zahl der Eingriffe weltweit erheblich zugenommen und ist mittlerweile eine etablierte Behandlungsoption für Patienten mit Diabetes mellitus mit und ohne begleitender diabetischer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) (2-4). Die Indikation für PTx ist ein fortgeschrittener und/oder schlecht eingestellter Diabetes mellitus („spröder“ Diabetes, schwere hypoglykämische Episoden, „Unbewusstheit“ usw.). Eine solitäre Pankreastransplantation (SPT; ohne begleitende Nierentransplantation) wird üblicherweise als PTx allein (PTA), PTx nach Nierentransplantation (PAK) oder PTx nach Inseltransplantation (PAI) klassifiziert. Eine Nierentransplantation der diabetisch-urämischen Bevölkerung erhöht die Überlebensrate im Vergleich zur Langzeitdialyse (5, 6). Zu den Transplantationsoptionen für Patienten mit diabetischer Nephropathie im Endstadium gehören die gleichzeitige Transplantation einer Pankreas-Niere (SPK), einer lebenden Spenderniere (LDK) und einer verstorbenen Spenderniere (DDK). Eine SPK-Transplantation lindert nicht nur die Urämie des Patienten, sondern lindert auch den hyperglykämischen Zustand des Diabetes. Große internationale Patientenregister zeigen, dass die Überlebensraten der Patienten nach SPK 1 Jahr nach der Transplantation mehr als 95 % bzw. 5 Jahre nach der Transplantation 87 % erreicht haben (2). Dennoch erfreut sich die PTx zur Behandlung von Typ-1-Diabetes nicht der gleichen Popularität wie die Transplantation anderer Organe, teilweise weil PTx mit einer hohen Rate an chirurgischen Komplikationen verbunden ist; insbesondere Blutungen, Thrombosen und exokrine Leckagen. Darüber hinaus mangelt es an zuverlässigen, nicht-invasiven Instrumenten zur Überwachung der Abstoßung, und die invasiven, perkutanen Pankreasbiopsien sind mit einer hohen Komplikationsrate verbunden.

   Die mit PTx verbundenen Schwierigkeiten wurden teilweise durch eine sehr selektive Haltung gegenüber den Spendern kompensiert, wodurch Pankreastransplantate jedoch zu einer knappen Ressource wurden. Im Gegensatz zu anderen Bauchtransplantationen wie der Lebertransplantation (LTx) und der Nierentransplantation (KTx), bei denen wiederholte Biopsien zur Immunüberwachung eingesetzt werden, wurden perkutane Biopsien des Pankreastransplantats aufgrund einer hohen Rate biopsiebedingter Komplikationen traditionell vermieden (exokrine Lecks/Fisteln und Blutungsepisoden). Daher haben die Angst vor akuten Abstoßungen und der Mangel an geeigneten Abstoßungsmarkern zu einer recht intensiven immunsuppressiven Belastung bei PTx-Empfängern geführt. Bei der solitären Pankreastransplantation (SPT) kommt es traditionell zu noch höheren Komplikations- und Abstoßungsraten, wobei die Transplantat- und Patientenüberlebensrate schlechter ist – was das kombinierte SPK-Verfahren begünstigt. Dies wurde auf eine noch schlechtere Fähigkeit zur Überwachung der Abstoßung ohne eine „Reporter“-Allotransplantatniere zurückgeführt. Bei der Abstoßungsüberwachung haben sich keine biochemischen Marker als wirksam erwiesen.

   Eine Pankreas-Transplantat-Thrombose ist eine gefürchtete Komplikation im postoperativen Verlauf, was unter anderem auf die verwendeten übergroßen Gefäße (Zöliakie-Rumpf/obere Mesenterialarterie/Pfortader) in Verbindung mit dem geringen Blutfluss durch ein isoliertes Pankreas-Transplantat zurückzuführen ist. In der natürlichen Umgebung dienen diese Gefäße auch dem Darm und der Milz. Daher stellt PTx ein empfindliches Gleichgewicht zwischen Thrombose und Blutungskomplikationen dar.

   Das norwegische Erlebnis:

   PTx wird in einem einzigen nationalen Zentrum in Oslo durchgeführt und von 1983 bis heute wurden 300 Eingriffe durchgeführt (7–11). In den letzten Jahren hat die Aktivität zugenommen und erreichte im Jahr 2012 28. Ungefähr 9 von 10 PTx waren SPKs. In der ersten Phase von 1983 bis 1987 wurde ein segmentaler Pankreasgang mit Verschluss für die Transplantation verwendet. Ab 1988 wurde das gesamte Pankreastransplantat verwendet und das exokrine Sekret durch Anastomosierung des Zwölffingerdarmsegments an die Harnblase abgeleitet. Diese technische Lösung wurde teilweise deshalb gewählt, weil sie eine Art Abstoßungsüberwachung durch Urin-Amylase-Zählungen und zystoskopische Pankreasbiopsien ermöglichte. Allerdings litten viele Patienten aufgrund des Bikarbonatverlusts an chemischer Zystitis und metabolischer Azidose. Im Jahr 1998 wurde die Harnblasenanastomose zugunsten der physiologischeren enterischen Anastomose aufgegeben, wobei das Zwölffingerdarmsegment mit dem proximalen Jejunum verbunden wurde. Allerdings bot diese Lösung noch weniger Möglichkeiten zur Überwachung bevorstehender Abstoßungen, da auf perkutane Biopsien aufgrund der zuvor genannten Gefahren weitgehend verzichtet wurde.

   Die Forscher haben kürzlich (12) alle PTx untersucht, die zwischen 2006 und 2010 im Krankenhaus des Forschers durchgeführt wurden (n=61; 59 SPK, 2 PTA). Die allgemeine Komplikationsrate bei chirurgischen Eingriffen ist nach Angaben der Forscher im Vergleich zu früheren Jahren zurückgegangen, aber wir erleiden immer noch eine beträchtliche Rate an Reoperationen (etwa 30 % der Patienten), die hauptsächlich durch exokrine Leckagen, Blutungen und Venenthrombosen verursacht werden. Beim Vergleich der Populationen mit oder ohne Reoperation hatte ein höheres Spenderalter einen deutlich negativen Einfluss. Es wurde kein signifikanter Einfluss des Spenderalters auf das Transplantatüberleben beobachtet. Es gab eine Tendenz zu besseren Ergebnissen bei weiblichen Empfängern, sowohl hinsichtlich chirurgischer Komplikationen als auch hinsichtlich der Überlebensrate des Transplantats. Die Abstoßungsrate (insgesamt ca. 30 %) war in der Transplantatverlustgruppe deutlich höher.

   Seit Ende 2011 wurden mehrere Maßnahmen umgesetzt, um die Ergebnisse zu verbessern und die Rate chirurgischer Komplikationen zu senken. In Übereinstimmung mit den meisten Tx-Zentren in Skandinavien haben die Forscher die prophylaktische Antikoagulationsbehandlung vom traditionellen Macrodex®-Regime der Forscher auf ein Heparin®/Fragmin®-Regime umgestellt. Ab Juni 2016 verabreichen wir Macrodex jedoch intraoperativ und postoperativ 1, und Acetylsalicylsäure wird zwischen dem 3. und 5. postoperativen Tag statt am 7. Tag begonnen. Diese Maßnahmen wurden ergriffen, da unsere Venenthromboserate offenbar immer noch über 20 % liegt. In den letzten Jahren wurden auch einige technische Änderungen vorgenommen; atraumatischere Transplantatgewinnung, Erhalt der gesamten Zöliakie-Arterienachse einschließlich der Gastroduodenalarterie, Erhalt einer langen Pfortader ohne Notwendigkeit einer Verlängerung sowie erweiterte In-situ-Dissektion mittels LigaSure. Aufgrund des herkömmlichen Fehlens von Parametern zur Überwachung der Abstoßung starteten die Forscher ein Untersuchungsüberwachungsprogramm mit Protokollbiopsien des Zwölffingerdarmsegments mittels Doppelballon-Enteroskopie (13). Die Auswirkungen und der Wert dieses Programms müssen noch untersucht werden. Frühere Berichte haben eine separate Abstoßung der Bauchspeicheldrüse oder der Niere im Rahmen der SPK beschrieben, und der Goldstandard zum Nachweis einer Abstoßung der Bauchspeicheldrüse ist zweifellos eine Biopsie der Bauchspeicheldrüse selbst. Dies ermutigte uns, Techniken für eine bessere Überwachung weiterzuentwickeln, wie beispielsweise endoskopische transduodenale ultraschallgeführte Pankreasbiopsien (EUSPB). Schlechte Ergebnisse der PTA und das Fehlen geeigneter Instrumente zur Immunüberwachung ohne gleichzeitiges Nierentransplantat haben dazu geführt, dass einige Zentren die Duodenoduodenostomie (DD) zur Drainage der exokrinen Bauchspeicheldrüse entwickelt haben, wodurch die EUSPB möglich wurde. Die DD bietet viele theoretische Vorteile, insbesondere im Hinblick auf die Überwachung von Ablehnungen, und wir haben diese Technik kürzlich übernommen. Der endoskopische Zugang des DD ermöglicht auch die Stentierung des Pankreasganges im Falle einer exokrinen Leckage.

   Allerdings haben wir in den letzten Jahren eine sehr geringe Inzidenz von Komplikationen bei der herkömmlichen perkutanen ultraschallgesteuerten Pankreasbiopsie festgestellt. In unserer neuesten retrospektiven Studie (Horneland et al., Am J Transpl; 15(1): 242-50, 2015), die sich auf die Duodenoduodenostomie konzentrierte, gab es bei 18 durchgeführten perkutanen Pankreasbiopsien keine Komplikationen.

   Immunsuppressive Therapie:

   Im Laufe der Zeit haben sich die Protokolle für die Induktionstherapie und die immunsuppressive Erhaltungstherapie geändert. Von 1983 bis 2000 erhielten alle Empfänger dreifache immunsuppressive Therapien mit Cyclosporin, Azathioprin und Prednisolon (CS). Ende der 1990er Jahre wurde Azathioprin durch Mycophenolatmofetil (MMF) und Cyclosporin durch Tacrolimus ersetzt. Nach dem Jahr 2000 wurde die Immunsuppression durch Induktionstherapie sowohl bei PTx (Antithymozytenglobulin (ATG)) als auch bei alleiniger Nierentransplantation (Basiliximab) verstärkt. Daher haben PTx-Empfänger in den letzten Jahren eine vierfache immunsuppressive Therapie erhalten, die Tacrolimus, MMF, hochdosiertes CS und ATG umfasst. Die Dosierung von ATG wurde anhand der T-Zellzahl bestimmt.

   Abstoßungen/Spenderspezifische Antikörper (DSA):

   In den letzten Jahren lag unsere durch Biopsie bestätigte Abstoßungsrate bei der vierfachen immunsuppressiven Therapie bei etwa 30 % (12).

   In dieser Studie werden wir das Routineprotokoll zur Behandlung von Abstoßungen befolgen; primär mehr CS (5–8 Dosen SoluMedrol), sekundär mehr ATG (2–5 Dosen; T-Zell-gerichtet) Eine aktuelle Studie (14) untersuchte die Rolle der HLA-Antikörperüberwachung nach der Tx bei der Überwachung von PTx-Empfängern und die Auswirkungen von DSA. Im Oxford Transplant Centre wurden 433 PTx durchgeführt (317 SPK/116 Sol-PTx). Es wurde gezeigt, dass 39,8 % der Patienten De-novo-HLA-Antikörper entwickelten, von denen 36,9 % De-novo-DSA-Antikörper waren. Die Entwicklung von Antikörpern gegen Spender-HLA, nicht jedoch gegen Nicht-Spender-HLA, war signifikant mit schlechteren Transplantatergebnissen verbunden, wobei die 1- und 3-jährige Transplantatüberlebenszeit bei SPK-Empfängern schlechter war, und interessanterweise sogar noch stärker bei Sol-PTx-Empfängern. In einer multivariaten Analyse erwies sich die Entwicklung einer De-novo-DSA als starker unabhängiger Prädiktor für das Versagen eines Pankreastransplantats.

   Diese Ergebnisse haben uns dazu veranlasst, die De-novo-DSA-Entwicklung in der vorliegenden Studie zu untersuchen.

   Transplantatüberwachung mit Mikrodialysekathetern:

   Wie in den vorherigen Absätzen erwähnt, sind die Komplikationsraten nach einer Bauchspeicheldrüsentransplantation hoch. Bis auf eine schwere Blutung ist allen Komplikationen gemeinsam, dass sie schwer zu erkennen sind. Dementsprechend besteht ein wachsender Bedarf an einer besseren Überwachung von Pankreastransplantationen. Wir sind der Ansicht, dass eine weitere Verbesserung chirurgischer Techniken und immunsuppressiver Protokolle auf besseren Überwachungsinstrumenten beruht.

   Bei der Mikrodialyse handelt es sich um eine Technik, die eine nahezu „Echtzeit“-Überwachung von interessierenden Geweben und Organen ermöglicht. Abhängig von der Porengröße der Membran werden Stoffwechselstoffe (Laktat, Pyruvat, Glucose und Glycerin) und/oder Entzündungsmediatoren (Zytokine, Chemokine und Komplementfaktoren) auf praktikable Weise entnommen (15). Bisher ist die Fähigkeit der Methode zur Erkennung einer Gehirnischämie am besten validiert (16). In den Vereinigten Staaten ist die klinische Anwendung bislang auf Neurointensivstationen beschränkt, da nur der Gehirnkatheter (CMA 70, CMA Microdialysis AB, Stockholm, Schweden) von der Food and Drug Administration für den klinischen Einsatz zugelassen ist. Es gibt jedoch mehr als 2000 klinische Berichte über Mikrodialysekatheter, und in Europa tragen die Katheter das Conformité Européenne-Zeichen für ein breiteres Indikationsspektrum.

   Wir haben umfangreiche klinische Beobachtungsversuche mit Mikrodialysekathetern bei lebertransplantierten Patienten durchgeführt und mehr als 200 Katheter in Lebergewebe eingeführt, ohne dass es zu größeren Komplikationen kam (17-21). Transplantatthrombosen wurden fast in „Echtzeit“ als erhöhte intrahepatische Thrombose festgestellt Laktat und Verhältnis von Laktat zu Pyruvat. Eine Abstoßung wurde mehrere Tage vor dem Anstieg der herkömmlichen Blutmarker (Bilirubin und Transaminasen) durch erhöhte Laktatwerte und bei unverändertem Laktat-Pyruvat-Verhältnis festgestellt. Akute Zellabstoßungen wurden mit einer Sensitivität und Spezifität von über 80 % nachgewiesen. Ischämische Komplikationen wie Leberarterienthrombosen wurden mit 100 % Sensitivität und Spezifität erkannt. Wir haben auch potenziell spezifische Biomarker für Ischämie (Komplementfaktor 5a) und Abstoßung (CXCL-10) identifiziert (19). Wir haben die Mikrodialyse mittlerweile als routinemäßigen Behandlungsstandard bei Lebertransplantationen bei Kindern eingeführt.

   Wir untersuchen auch die mögliche Rolle der Mikrodialyse bei der Überwachung von Patienten, die sich einer Whipple-Operation wegen Bauchspeicheldrüsen- oder Zwölffingerdarmkrebs unterzogen haben. Vorläufige Ergebnisse zeigen, dass Leckagen in der Pankreatikojejunostomie zu einem sehr frühen Zeitpunkt durch erhöhte Glycerinkonzentrationen in Proben erkannt werden können, die von Kathetern in der Nähe der Enteroanastomose entnommen werden.

2. ZIELE DER STUDIE

   Mehrere Studien haben akzeptable Ergebnisse nach PTx durch den Ersatz von ATG durch Basiliximab gezeigt (14-18), was vermutlich zu einer erheblich geringeren Anzahl unerwünschter Ereignisse führt. Die Erfahrungen der Forscher mit ATG bei PTx (eingeführt im Jahr 2004) sind jedoch gut, und die von den Forschern vermutete schonende Art der Verabreichung des Medikaments – gesteuert durch T-Zellzahlen – ist tatsächlich einzigartig (12). Die potenziellen Vorteile einer Reduzierung der Gesamtbelastung mit Kortikosteroiden (CS) liegen auf der Hand, da CS ein bekanntes prodiabetisches Mittel ist und schwerwiegende langfristige Nebenwirkungen verursacht (14).

   Vor diesem Hintergrund haben wir kürzlich unsere CS-Dosierung (im Routineprotokoll) auf ein Niveau reduziert, das unserem Kidney Tx-Protokoll (gültig seit 2009) entspricht. Daher beabsichtigen wir, prospektiv eine einzelne Kohorte unseres aktuellen PTx-Immunsuppressivprotokolls zu untersuchen und mit früheren (historischen) Kohorten zu vergleichen.

   Der Grund für die Studie ist folgender: i) eine hohe immunsuppressive Belastung, insbesondere CS, kann teilweise für die hohe Rate an PTx-assoziierten Komplikationen/Reoperationen verantwortlich sein; ii) eine hohe immunsuppressive Belastung steht im Zusammenhang mit infektiösen Komplikationen; iii) eine verbesserte Überwachung der PTx-Abstoßung durch DD und EUSBP ermöglicht ein niedriger abgestuftes immunsuppressives Protokoll; iv) Bewertung der chirurgischen und medizinischen Maßnahmen, die in den letzten zwei Jahren im Rahmen unseres PTx-Programms durchgeführt wurden

   Detaillierte Beschreibung der Ziele/Vorgaben: Siehe „Ergebnismessungen“ unten.

3. STUDIENDESIGN

   Hierbei handelt es sich um eine prospektive Einzelkohorten-Beobachtungsstudie, die darauf abzielt, eine historische Kontrollgruppe als Vergleich zu verwenden. Sie wird in unserem einzigen nationalen Zentrum für Organtransplantation in Oslo durchgeführt. Alle Pankreasempfänger > 18 Jahre, die die Einschlusskriterien erfüllen, werden vor der Transplantation um Aufnahme gebeten.

4. STUDIENDAUER

   Es ist geplant, alle aufeinanderfolgenden PTx-Empfänger über einen Zeitraum von 3 bis 5 Jahren aufzunehmen, mit einer geplanten Anzahl von 60 bis 80 Patienten. Die Studie wird fortgesetzt, bis alle Patienten eine Nachbeobachtungszeit von mindestens 60 Monaten abgeschlossen haben oder die Teilnahme an der Studie abgebrochen haben.

5. ANZAHL DER PATIENTEN

   60–80 Patienten werden in die Studie aufgenommen und alle erhalten das standardmäßige vierfache immunsuppressive Regime mit reduzierter CS-Dosierung im Vergleich zu früheren Kohorten (gemäß dem neu geänderten Routineprotokoll).

6. AUSWAHL DER PATIENTEN Siehe „Zulassungskriterien“ unten.
7. DOSIERUNG UND ANWENDUNG

7.1 Immunsuppression

Die einzelne Kohorten-Studiengruppe erhält unser routinemäßiges immunsuppressives Regime basierend auf ATG, Tacrolimus, Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden wie folgt:

7.1.1 ATG (Thymoglobulin): Beginn am Tag 0 (erste Dosis präoperativ) mit einer Dosis von 2,5 mg/kg i.v. Die spätere Dosierung richtet sich einmal täglich nach der T-Zellzahl. Die T-Zellen werden nach der Tx 10 Tage lang unterdrückt gehalten, und es werden neue Dosen von 1,0–2,5 mg/kg i.v. verabreicht. wird immer dann gegeben, wenn die T-Zellzahl über 0,050 x 109 steigt. Insgesamt sind normalerweise 2–4 Dosen ATG erforderlich.

7.1.2 Tacrolimus:

Begonnen am Tag 0 (die erste Dosis vor der Operation) mit einer Dosis von 0,06 mg/kg x 2 p.o., später angepasst, um den Vollblut-Talspiegel im Steady-State wie folgt zu erreichen:

Monat 1-3 8-12 ng/ml Monat 3-6 4-8 ng/ml

7.1.3 Mycophenolatmofetil (MMF): MMF werden zweimal täglich 1000 mg verabreicht. Bei unerwünschten Ereignissen kann die Dosis auf 750 mg zweimal täglich und bei anhaltenden unerwünschten Ereignissen weiter auf 500 mg reduziert werden.

7.1.4 Kortikosteroide: Tag 0: Methylprednisolon 250 mg i.v. (peroperativ) Tag 1-14: Prednisolon 20 mg x 1 p.o. Tag 15–28: Prednisolon 15 mg x 1 p.o. Tag 29–60: Prednisolon 10 mg x 1 p.o. Tag 61-180: Prednisolon 7,5 mg x 1 p.o. Tag 181 – : Prednisolon 5 mg x 1 p.o.

7.2 Begleitbehandlungen

7.2.1 Erforderliche Behandlung

i) Eine Prophylaxe gegen die Entwicklung von Pneumocystis carinii mit Trimethoprim-Sulfa ist für alle Patienten während der ersten 6 Monate der Behandlung erforderlich.

ii) Prophylaxe gegen Zytomegalievirus (CMV) mit Valganciclovir für 3 Monate, wenn der Spender CMV + und der Empfänger CMV ÷ ist. - Bei allen anderen CMV-Konstellationen wird eine präventive Valganciclovir-Behandlung auf der Grundlage wöchentlicher CMV-PCR-Analysen durchgeführt (Grenzwert: CMV-PCR-Anzahl > 0).

iii) Antibiotikaprophylaxe mit Meropenem (2 Dosen) und Vancomycin (1 Dosis) am Tag 0.

(iv) Protonenpumpenhemmer (Pantoprazol/Esomeprazol) wird für mindestens 2 Monate nach der Tx verabreicht.

7.2.2 Verbotene Behandlung

i) Prüfmedikamente ii) NSAIDs sollten vermieden werden iii) Terfenadin, Cisaprid, Astemizol, Pimozid, Cimetidin und Ketoconazol sind nicht erlaubt.

8. ERGEBNISANALYSEN

8.1 Leistungsberechnungen

Nach herkömmlichen Annahmen (Potenz 1-β=80 %, α=0,05) basierend auf der Binomialverteilung wären 3–400 Patienten (und 3–400 historische Kontrollen) erforderlich, um eine relative Änderung der Abstoßungs-/Komplikationsraten um 33 % festzustellen .

Was jedoch die Praktikabilität betrifft:

(i) Es ist völlig unrealistisch – für jedes Tx-Zentrum auf der Welt – innerhalb eines angemessenen Zeitraums 3–400 PTx-Patienten aufzunehmen. In Oslo sind die Ermittler das mit Abstand volumenstärkste Zentrum Skandinaviens. Die 28 von den Ermittlern im Jahr 2012 durchgeführten PTx repräsentieren 5,6 p.m.p. (pro Million Einwohner), was tatsächlich weitaus höher ist als in jedem anderen Land der Welt. Selbst wenn die Forscher mit allen anderen PTx-Zentren in Skandinavien (Uppsala/Göteborg/Helsinki) zusammenarbeiten würden, würde das Potenzial 50 Patienten pro Jahr nicht überschreiten.

(ii) Die maximal realistische Anzahl der PTx-Patienten, die innerhalb eines angemessenen Zeitraums (2–3 Jahre) in Oslo aufgenommen werden sollen, beträgt 60–80.

(iii) Daher müssen die Absichten der Forscher in Bezug auf die statistische Aussagekraft bescheidener sein – für eine einzelne Kohorten-Beobachtungsstudie. Und eine doppelte Abstoßungsrate lässt sich bei 80 % Power bei nur 42 Patienten feststellen.

(iv) Die Aussichten/Visionen dieser Studie umfassen viel mehr als nur die Feststellung signifikanter Veränderungen in den Abstoßungs-/Komplikationsraten. Einzigartig ist die simultane Biopsiestrategie (D- + P- + K-Biopsien). Und die „molekularbiologischen“ Analysen dieser gleichzeitigen Biopsien und Blutproben haben das Potenzial, neue Erkenntnisse zu liefern. Darüber hinaus werden „neue“ potenzielle Abstoßungsmarker (C-Peptid; kombinierter CRP/Amylase/Lipase-Parameter) untersucht.

8.2 Statistische Methoden in der Datenanalyse

• Die Analyse kategorialer Parameter umfasst Folgendes:

  i) Vergleiche von Gruppen mit dem exakten Fisher-Test. ii) Konfidenzintervalle von 95 % des Prozentsatzes der Inzidenz dieser Ereignisse.

• Der Verlust von Transplantaten und Todesfälle werden mit der Kaplan-Meier-Methode analysiert, um die Zeit bis zu Ereignissen abzuschätzen.
• Kontinuierliche (nicht kategoriale) Variablen werden durch studentische T-Tests und Chi-Quadrat-Tests analysiert.