Tutkimus Fingolimodin turvallisuuden ja tehon arvioimiseksi Rett-oireyhtymää sairastavilla lapsilla (FINGORETT)

Rett-oireyhtymä on hermoston kehityshäiriö, jolle on ominaista normaali varhainen psykomotorinen kehitys, jota seuraa psykomotoristen ja hankittujen määrätietoisten kädentaitojen menetys sekä käsien stereotyyppisten liikkeiden ja kävelyhäiriöiden alkaminen. Geeni löydettiin vuonna 1999, ja taudin todettiin johtuvan metyyli-CpG:tä sitovan proteiinin 2 (MeCP2) mutaatiosta. Tämä kliinisesti erikoinen tila on kuitenkin monin tavoin mysteeri, eikä geenimutaation ja epänormaalien biologisten merkkiaineiden, neuropatologian ja/tai ainutlaatuisten kliinisten oireiden ja merkkien välillä ole selvää korrelaatiota.

Rett-oireyhtymä on X-kytketty (Xq28) hallitseva synnytyksen jälkeinen vakava hermoston kehityshäiriö, joka on toiseksi yleisin tyttöjen geneettisen kehitysvammaisuuden syy ja ensimmäinen leviävä häiriö, jolla on tunnettu geneettinen perusta. Sen ilmaantuvuus on 1/10 000-15 000 elävänä syntynyttä. Klassiselle muunnelmalle on ominaista näennäisesti normaali kehitys ensimmäisten 6-18 kuukauden ajan, johon liittyy yleensä varhainen pään kasvun hidastuminen, jota seuraa motoristen ja kielitaitojen, käsien stereotypioiden, kohtausten, autonomisen toimintahäiriön ja muiden neurologisten ja vastaavien oireiden taantuminen.

Toistuvat hiirimallien havainnot ja kokeet useissa laboratorioissa johtivat BDNF:n roolin ymmärtämiseen taudin patofysiologiassa. BDNF on neurotrofinen tekijä, jolla on tärkeä rooli neurogeneesissä, hermosolujen selviytymisessä, erilaistumisessa ja kypsymisessä varhaisen kehityksen aikana sekä synaptisessa toiminnassa ja plastisuudesta koko elämän ajan. BDNF-homeostaasin poikkeavuuksien uskotaan myötävaikuttavan neurologiseen fenotyyppiin ja patofysiologiaan osittain metyyli-CpG:tä sitovan proteiinin 2:n (Mecp2) nollahiirten oireista, joiden ilmentymisessä esiintyy progressiivisia puutteita oireisen vaiheen aikana.

FTY720 (Gilenya) on neljän viidestä sfingosiini-1-fosfaatti (S1P) -reseptorista suun kautta otettavan aktiivinen modulaattori. FTY720 toimii tymosyyttien ja lymfosyyttien S1P-reseptorin "superagonistina" indusoiden kyseisen reseptorin irtoamista/internalisaatiota.

Paikallinen tutkimusryhmä (Yves-Alain Barde) havaitsi, että FTY720 lisää aivoperäisen neurotrofisen tekijän tasoa ja parantaa oireita hiirillä, joista puuttuu MeCP2. Lisäksi striatumin tilavuus näytti olevan suurempi (4 viikon ikäisiä hiiriä käsiteltiin 4 päivän välein 0,1 mg/kg ruumiinpainoa intraperitoneaalisesti).

Näiden tulosten perusteella aiomme suorittaa vaiheen I kliinisen tutkimuksen suun kautta otettavan fingolimodin (FTY720) turvallisuuden ja tehon arvioimiseksi Rett-oireyhtymää sairastavilla lapsilla. Lapset otetaan mukaan, jos he ovat yli 6-vuotiaita, täyttävät kliinisen vaiheen II-IV Rett-oireyhtymän diagnostiset kriteerit ja heidän vanhempansa ovat samaa mieltä.