Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Fingolimod bei Kindern mit Rett-Syndrom (FINGORETT)

Das Rett-Syndrom ist eine neurologische Entwicklungsstörung, die durch eine normale frühe psychomotorische Entwicklung gekennzeichnet ist, gefolgt vom Verlust der psychomotorischen und erworbenen zielgerichteten Handfertigkeiten und dem Beginn stereotyper Bewegungen der Hände und Gangstörungen. Das Gen wurde 1999 entdeckt und es wurde festgestellt, dass die Krankheit durch eine Mutation des Methyl-CpG-bindenden Proteins 2 (MeCP2) verursacht wird. Dieser klinisch eigentümliche Zustand bleibt jedoch in vielerlei Hinsicht ein Mysterium, ohne klare Korrelationen zwischen der Genmutation und abnormalen biologischen Markern, Neuropathologie und/oder einzigartigen klinischen Symptomen und Anzeichen.

Das Rett-Syndrom ist eine X-chromosomal (Xq28) dominante postnatale schwere neurologische Entwicklungsstörung, die die zweithäufigste Ursache für genetisch bedingte geistige Behinderung bei Mädchen und die erste tiefgreifende Störung mit bekannter genetischer Grundlage ist. Die Inzidenz liegt zwischen 1/10.000-15.000 Lebendgeburten. Die klassische Variante ist gekennzeichnet durch eine scheinbar normale Entwicklung in den ersten 6-18 Monaten, üblicherweise begleitet von einer frühen Verlangsamung des Kopfwachstums, gefolgt von einer Phase der Regression der motorischen und sprachlichen Fähigkeiten, Handstereotypen, Krampfanfällen, autonomer Dysfunktion und anderen neurologischen und verwandten Symptomen.

Wiederholte Beobachtungen und Experimente der Mausmodelle in mehreren Laboratorien führten zum Verständnis der Rolle von BDNF in der Krankheitspathophysiologie. BDNF ist ein neurotropher Faktor, der eine wichtige Rolle bei der Neurogenese, dem neuronalen Überleben, der Differenzierung und Reifung während der frühen Entwicklung sowie bei der synaptischen Funktion und Plastizität während des gesamten Lebens spielt. Es wird angenommen, dass Anomalien in der BDNF-Homöostase zum neurologischen Phänotyp und zur Pathophysiologie eines Teils der Symptome in Methyl-CpG-bindenden Protein 2(Mecp2)-Nullmäusen beitragen, die während des symptomatischen Stadiums fortschreitende Defizite in ihrer Expression zeigen.

FTY720 (Gilenya) ist ein oral aktiver Modulator von vier der fünf Sphingosin-1-Phosphat(S1P)-Rezeptoren. FTY720 wirkt als „Superagonist“ am S1P-Rezeptor auf Thymozyten und Lymphozyten und induziert die Entkopplung/Internalisierung dieses Rezeptors.

Eine lokale Studiengruppe (Yves-Alain Barde) fand heraus, dass FTY720 die Spiegel des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors erhöht und die Symptome von Mäusen ohne MeCP2 verbessert. Außerdem schien das Volumen des Striatums größer zu sein (4 Wochen alte Mäuse wurden in 4-Tages-Intervallen mit 0,1 mg/kg Körpergewicht intraperitoneal behandelt).

Basierend auf diesen Ergebnissen beabsichtigen wir, eine klinische Phase-I-Studie durchzuführen, um die Sicherheit und Wirksamkeit von oralem Fingolimod (FTY720) bei Kindern mit Rett-Syndrom zu bewerten. Kinder werden aufgenommen, wenn sie älter als 6 Jahre sind, die diagnostischen Kriterien des Rett-Syndroms in den klinischen Stadien II-IV erfüllen und Eltern haben, die damit einverstanden sind.