Studie k posouzení bezpečnosti a účinnosti Fingolimodu u dětí s Rettovým syndromem (FINGORETT)

Rettův syndrom je neurovývojová porucha charakterizovaná normálním raným psychomotorickým vývojem následovaným ztrátou psychomotorických a získaných účelných dovedností rukou a nástupem stereotypního pohybu rukou a poruchou chůze. Gen byl objeven v roce 1999 a bylo zjištěno, že onemocnění je způsobeno mutací methyl-CpGbinding proteinu 2 (MeCP2). V mnoha ohledech však tento klinicky zvláštní stav zůstává záhadou, bez jasných korelací mezi genovou mutací a abnormálními biologickými markery, neuropatologií a/nebo jedinečnými klinickými symptomy a příznaky.

Rettův syndrom je X-vázaná (Xq28) dominantní postnatální těžká neurovývojová porucha, která je druhou nejčastější příčinou genetické mentální retardace u dívek a první pervazivní poruchou se známým genetickým podkladem. Jeho výskyt se pohybuje mezi 1/10 000-15 000 živě narozených dětí. Klasická varianta je charakterizována zdánlivě normálním vývojem prvních 6-18 měsíců doprovázeným obvykle časným zpomalením růstu hlavy, následovaným obdobím regrese motoriky a řeči, stereotypy rukou, záchvaty, autonomní dysfunkcí a dalšími neurologickými a souvisejícími příznaky.

Opakovaná pozorování a experimenty na myších modelech v několika laboratořích vedly k pochopení role BDNF v patofyziologii onemocnění. BDNF je neurotrofní faktor, který hraje hlavní roli v neurogenezi, přežití neuronů, diferenciaci a zrání během raného vývoje, stejně jako v synaptické funkci a plasticitě během života. Předpokládá se, že abnormality v homeostáze BDNF přispívají k neurologickému fenotypu a patofyziologii v části symptomů u myší s nulovou hodnotou methyl-CpG vazebného proteinu 2(Mecp2), které vykazují progresivní deficity v jeho expresi během symptomatického stádia.

FTY720 (Gilenya) je orálně aktivní modulátor čtyř z pěti sfingosin-1 fosfátových (S1P) receptorů. FTY720 působí jako „super agonista“ na receptoru S1P na thymocytech a lymfocytech, což vyvolává rozpojení/internalizaci tohoto receptoru.

Místní studijní skupina (Yves-Alain Barde) zjistila, že FTY720 zvyšuje hladiny mozkového neurotrofického faktoru a zlepšuje symptomy myší postrádajících MeCP2. Kromě toho se objem striata zdál být vyšší (4 týdny staré myši byly léčeny ve 4denních intervalech intraperitoneálně 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti).

Na základě těchto výsledků máme v úmyslu provést klinickou studii fáze I k posouzení bezpečnosti a účinnosti perorálního fingolimodu (FTY720) u dětí s Rettovým syndromem. Děti budou zařazeny, pokud jsou starší 6 let, splňují diagnostická kritéria Rettova syndromu v klinických stádiích II-IV a mají rodiče, kteří souhlasí.