Estudo para avaliar a segurança e eficácia do fingolimod em crianças com síndrome de Rett (FINGORETT)

A síndrome de Rett é um distúrbio do neurodesenvolvimento caracterizado por desenvolvimento psicomotor precoce normal, seguido pela perda de habilidades manuais propositais e psicomotoras adquiridas e pelo início de movimentos estereotipados das mãos e distúrbios da marcha. O gene foi descoberto em 1999 e descobriu-se que a doença era causada por uma mutação da proteína metil-CpGbinding 2 (MeCP2). No entanto, em muitos aspectos, essa condição clinicamente peculiar permanece um mistério, sem correlações claras entre a mutação genética e marcadores biológicos anormais, neuropatologia e/ou sintomas e sinais clínicos únicos.

A síndrome de Rett é um distúrbio grave do neurodesenvolvimento pós-natal dominante ligado ao cromossomo X (Xq28), que é a segunda causa mais comum de retardo mental genético em meninas e o primeiro distúrbio generalizado com base genética conhecida. Sua incidência é de 1/10.000-15.000 nascidos vivos. A variante clássica é caracterizada por um desenvolvimento aparentemente normal nos primeiros 6-18 meses, geralmente acompanhado de desaceleração precoce do crescimento da cabeça, seguido por um período de regressão das habilidades motoras e de linguagem, estereótipos de mão, convulsões, disfunção autonômica e outros sintomas neurológicos e relacionados.

Observações repetidas e experimentos de modelos de camundongos em vários laboratórios levaram à apreciação do papel do BDNF na fisiopatologia da doença. O BDNF é um fator neurotrófico que desempenha um papel importante na neurogênese, sobrevivência neuronal, diferenciação e maturação durante o desenvolvimento inicial, bem como na função sináptica e plasticidade ao longo da vida. Acredita-se que anormalidades na homeostase do BDNF contribuam para o fenótipo e a fisiopatologia neurológica em parte dos sintomas em camundongos null methyl-CpG binding protein 2(Mecp2) que apresentam déficits progressivos em sua expressão durante o estágio sintomático.

FTY720 (Gilenya) é um modulador oralmente ativo de quatro dos cinco receptores de fosfato de esfingosina-1 (S1P). O FTY720 atua como 'super agonista' no receptor S1P em timócitos e linfócitos, induzindo o desacoplamento/internalização desse receptor.

Um grupo de estudo local (Yves-Alain Barde) descobriu que o FTY720 aumenta os níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro e melhora os sintomas de camundongos sem MeCP2. Além disso, o volume do estriado parecia ser maior (camundongos de 4 semanas de idade foram tratados em intervalos de 4 dias com 0,1 mg/kg de peso corporal por via intraperitoneal).

Com base nestes resultados, pretendemos realizar um estudo clínico de fase I para avaliar a segurança e eficácia do fingolimod oral (FTY720) em crianças com Síndrome de Rett. As crianças serão incluídas se tiverem mais de 6 anos de idade, preenchendo os critérios diagnósticos da Síndrome de Rett nos estágios clínicos II -IV e tendo pais que concordem.