Undersøgelse for at vurdere sikkerhed og effektivitet af Fingolimod hos børn med Rett syndrom (FINGORETT)

Rett syndrom er en neuroudviklingsforstyrrelse karakteriseret ved normal tidlig psykomotorisk udvikling efterfulgt af tab af psykomotoriske og erhvervede målrettede håndfærdigheder og starten af ​​stereotype bevægelse af hænder og gangforstyrrelser. Genet blev opdaget i 1999, og sygdommen viste sig at være forårsaget af en mutation af methyl-CpGbinding protein 2 (MeCP2). Men på mange måder forbliver denne klinisk ejendommelige tilstand et mysterium uden klare sammenhænge mellem genmutationen og unormale biologiske markører, neuropatologi og/eller unikke kliniske symptomer og tegn.

Rett syndrom er en X-bundet (Xq28) dominerende postnatal svær neuroudviklingslidelse, som er den næsthyppigste årsag til genetisk mental retardering hos piger og den første gennemgående lidelse med et kendt genetisk grundlag. Dens forekomst er mellem 1/10.000-15.000 levendefødte. Den klassiske variant er karakteriseret ved tilsyneladende normal udvikling i de første 6-18 måneder ledsaget sædvanligvis med tidlig opbremsning af hovedvækst, efterfulgt af periode med regression af motoriske og sproglige færdigheder, håndstereotyper, kramper, autonom dysfunktion og andre neurologiske og relaterede symptomer.

Gentagne observationer og eksperimenter af musemodellerne i flere laboratorier førte til forståelsen af ​​BDNF's rolle i sygdommens patofysiologi. BDNF er en neurotrofisk faktor, der spiller en stor rolle i neurogenese, neuronal overlevelse, differentiering og modning under tidlig udvikling samt i synaptisk funktion og plasticitet gennem hele livet. Abnormiteter i BDNF-homeostase menes at bidrage til den neurologiske fænotype og patofysiologi i en del af symptomerne i methyl-CpG-bindende protein 2(Mecp2) null-mus, der viser progressive underskud i dets ekspression i det symptomatiske stadium.

FTY720 (Gilenya) er en oralt aktiv modulator af fire af de fem sphingosin-1-phosphat(S1P)-receptorer. FTY720 fungerer som 'superagonist' på S1P-receptoren på thymocytter og lymfocytter, hvilket inducerer afkobling/internalisering af denne receptor.

En lokal undersøgelsesgruppe (Yves-Alain Barde) fandt, at FTY720 øger niveauet af hjerneafledt neurotrofisk faktor og forbedrer symptomer på mus, der mangler MeCP2. Derudover så volumenet af striatum ud til at være højere (4 uger gamle mus blev behandlet med 4 dages intervaller med 0,1 mg/kg legemsvægt intraperitonealt).

Baseret på disse resultater har vi til hensigt at udføre en fase I klinisk undersøgelse for at vurdere sikkerhed og effekt af oral fingolimod (FTY720) hos børn med Rett syndrom. Børn vil blive inkluderet, hvis de er ældre end 6 år, opfylder diagnostiske kriterier for Rett syndrom i kliniske stadier II-IV og har forældre, der er enige.