Studie för att bedöma säkerhet och effekt av Fingolimod hos barn med Retts syndrom (FINGORETT)

Retts syndrom är en neuroutvecklingsstörning som kännetecknas av normal tidig psykomotorisk utveckling följt av förlust av psykomotorisk och förvärvade målmedvetna handfärdigheter och uppkomsten av stereotypa rörelser av händerna och gångstörningar. Genen upptäcktes 1999 och sjukdomen visade sig vara orsakad av en mutation av metyl-CpGbindande protein 2 (MeCP2). Men på många sätt förblir detta kliniskt säregna tillstånd ett mysterium, utan tydliga korrelationer mellan genmutationen och onormala biologiska markörer, neuropatologi och/eller unika kliniska symtom och tecken.

Retts syndrom är en X-länkad (Xq28) dominant postnatal svår neuroutvecklingsstörning som är den näst vanligaste orsaken till genetisk utvecklingsstörning hos flickor och den första genomgripande störningen med en känd genetisk grund. Dess förekomst är mellan 1/10 000-15 000 levande födda. Den klassiska varianten kännetecknas av en uppenbarligen normal utveckling under de första 6-18 månaderna, vanligtvis åtföljd av tidig inbromsning av huvudets tillväxt, följt av perioder av regression av motoriska och språkliga färdigheter, handstereotyper, kramper, autonom dysfunktion och andra neurologiska och relaterade symtom.

Upprepade observationer och experiment av musmodellerna i flera laboratorier ledde till uppskattningen av BDNF:s roll i sjukdomens patofysiologi. BDNF är en neurotrofisk faktor som spelar en viktig roll i neurogenes, neuronal överlevnad, differentiering och mognad under tidig utveckling såväl som i synaptisk funktion och plasticitet under hela livet. Avvikelser i BDNF-homeostas tros bidra till den neurologiska fenotypen och patofysiologin i en del av symtomen i metyl-CpG-bindande protein 2(Mecp2) nollmöss som visar progressiva brister i uttrycket under det symtomatiska skedet.

FTY720 (Gilenya) är en oralt aktiv modulator av fyra av de fem sfingosin-1 fosfat(S1P)-receptorerna. FTY720 fungerar som "superagonist" på S1P-receptorn på tymocyter och lymfocyter, vilket inducerar frånkoppling/internalisering av den receptorn.

En lokal studiegrupp (Yves-Alain Barde) fann att FTY720 ökar nivåerna av hjärnhärledd neurotrofisk faktor och förbättrar symtomen på möss som saknar MeCP2. Dessutom verkade volymen av striatum vara högre (4 veckor gamla möss behandlades med 4 dagars intervall med 0,1 mg/kg kroppsvikt intraperitonealt).

Baserat på dessa resultat avser vi att utföra en klinisk fas I-studie för att utvärdera säkerhet och effekt av oral fingolimod (FTY720) hos barn med Retts syndrom. Barn kommer att inkluderas om de är äldre än 6 år, uppfyller diagnostiska kriterier för Retts syndrom i kliniska stadier II-IV och har föräldrar som är överens.