Badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność fingolimodu u dzieci z zespołem Retta (FINGORETT)

Zespół Retta jest zaburzeniem neurorozwojowym charakteryzującym się prawidłowym wczesnym rozwojem psychomotorycznym, po którym następuje utrata psychomotorycznych i nabytych celowych umiejętności manualnych oraz pojawienie się stereotypowych ruchów rąk i zaburzeń chodu. Gen został odkryty w 1999 roku i stwierdzono, że choroba jest spowodowana mutacją białka 2 wiążącego metylo-CpG (MeCP2). Jednak pod wieloma względami ten klinicznie osobliwy stan pozostaje tajemnicą, bez wyraźnych korelacji między mutacją genu a nieprawidłowymi markerami biologicznymi, neuropatologią i/lub unikalnymi objawami i oznakami klinicznymi.

Zespół Retta to sprzężone z chromosomem X (Xq28) dominujące pourodzeniowe ciężkie zaburzenie neurorozwojowe, które jest drugą najczęstszą przyczyną genetycznego upośledzenia umysłowego u dziewcząt i pierwszym wszechobecnym zaburzeniem o znanym podłożu genetycznym. Częstość jej występowania wynosi od 1/10 000 do 15 000 żywych urodzeń. Wariant klasyczny charakteryzuje się pozornie prawidłowym rozwojem przez pierwsze 6-18 miesięcy, któremu towarzyszy zwykle wczesne spowolnienie wzrostu głowy, po którym następuje okres regresu zdolności motorycznych i językowych, stereotypów dotyczących rąk, drgawek, dysfunkcji wegetatywnej i innych objawów neurologicznych i pokrewnych.

Wielokrotne obserwacje i eksperymenty na mysich modelach w kilku laboratoriach doprowadziły do ​​docenienia roli BDNF w patofizjologii choroby. BDNF jest czynnikiem neurotroficznym odgrywającym główną rolę w neurogenezie, przeżywalności, różnicowaniu i dojrzewaniu neuronów podczas wczesnego rozwoju, jak również w funkcji synaptycznej i plastyczności przez całe życie. Uważa się, że nieprawidłowości w homeostazie BDNF przyczyniają się do fenotypu neurologicznego i patofizjologii części objawów u myszy null wiążących metylo-CpG białko 2 (Mecp2), które wykazują postępujące deficyty w jego ekspresji podczas fazy objawowej.

FTY720 (Gilenya) jest aktywnym po podaniu doustnym modulatorem czterech z pięciu receptorów fosforanu sfingozyny-1 (S1P). FTY720 działa jako „superagonista” receptora S1P na tymocytach i limfocytach, indukując rozprzęganie/internalizację tego receptora.

Lokalna grupa badawcza (Yves-Alain Barde) odkryła, że ​​FTY720 zwiększa poziom czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego i łagodzi objawy myszy pozbawionych MeCP2. Ponadto objętość prążkowia wydawała się być większa (4-tygodniowe myszy leczono w odstępach 4-dniowych 0,1 mg/kg masy ciała dootrzewnowo).

Na podstawie tych wyników zamierzamy przeprowadzić badanie kliniczne I fazy w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności doustnego fingolimodu (FTY720) u dzieci z zespołem Retta. Dzieci zostaną włączone, jeśli mają więcej niż 6 lat, spełniają kryteria diagnostyczne zespołu Retta w stadium klinicznym II-IV i mają rodziców, którzy się na to zgadzają.