Studio per valutare la sicurezza e l'efficacia di Fingolimod nei bambini con sindrome di Rett (FINGORETT)

La sindrome di Rett è un disturbo del neurosviluppo caratterizzato da un normale sviluppo psicomotorio precoce seguito dalla perdita delle abilità manuali psicomotorie e acquisite e dall'insorgenza di movimenti stereotipati delle mani e disturbi dell'andatura. Il gene è stato scoperto nel 1999 e si è scoperto che la malattia era causata da una mutazione della proteina metil-CpGbinding 2 (MeCP2). Tuttavia, per molti versi questa condizione clinicamente peculiare rimane un mistero, senza chiare correlazioni tra la mutazione genetica e marcatori biologici anormali, neuropatologia e/o sintomi e segni clinici unici.

La sindrome di Rett è un grave disturbo dello sviluppo neurologico postnatale dominante legato all'X (Xq28) che è la seconda causa più comune di ritardo mentale genetico nelle ragazze e il primo disturbo pervasivo con una base genetica nota. La sua incidenza è compresa tra 1/10.000 e 15.000 nati vivi. La variante classica è caratterizzata da uno sviluppo apparentemente normale per i primi 6-18 mesi accompagnato solitamente da un precoce rallentamento della crescita della testa, seguito da un periodo di regressione delle capacità motorie e del linguaggio, stereotipi della mano, convulsioni, disfunzione autonomica e altri sintomi neurologici e correlati.

Ripetute osservazioni ed esperimenti dei modelli murini in diversi laboratori hanno portato ad apprezzare il ruolo del BDNF nella fisiopatologia della malattia. Il BDNF è un fattore neurotrofico che svolge un ruolo importante nella neurogenesi, sopravvivenza neuronale, differenziazione e maturazione durante lo sviluppo iniziale, nonché nella funzione sinaptica e nella plasticità per tutta la vita. Si ritiene che le anomalie nell'omeostasi del BDNF contribuiscano al fenotipo neurologico e alla fisiopatologia in parte dei sintomi nei topi nulli della proteina 2(Mecp2) legante il metil-CpG che mostrano deficit progressivi nella sua espressione durante la fase sintomatica.

FTY720 (Gilenya) è un modulatore attivo per via orale di quattro dei cinque recettori della sfingosina-1 fosfato (S1P). FTY720 agisce come 'super agonista' sul recettore S1P su timociti e linfociti, inducendo il disaccoppiamento/internalizzazione di quel recettore.

Un gruppo di studio locale (Yves-Alain Barde) ha scoperto che FTY720 aumenta i livelli del fattore neurotrofico derivato dal cervello e migliora i sintomi dei topi privi di MeCP2. Inoltre, il volume dello striato sembrava essere più alto (topi di 4 settimane di età sono stati trattati a intervalli di 4 giorni con 0,1 mg/kg di peso corporeo per via intraperitoneale).

Sulla base di questi risultati intendiamo eseguire uno studio clinico di fase I per valutare la sicurezza e l'efficacia del fingolimod orale (FTY720) nei bambini con sindrome di Rett. I bambini saranno inclusi se hanno più di 6 anni di età, soddisfano i criteri diagnostici della sindrome di Rett negli stadi clinici II-IV e hanno genitori che sono d'accordo.