Vaihe 1/2, avoin, annoksenmääritystutkimus CC-122:n arvioimiseksi yhdessä ibrutinibin ja obinututsumabin kanssa potilailla, joilla on krooninen lymfosyyttinen leukemia/pieni lymfosyyttinen lymfooma (ENHANCE)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Koehenkilöt, jotka ovat ≥ 18-vuotiaita ja ≤ 80-vuotiaita tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä.
2. Ymmärrä ja allekirjoita vapaaehtoisesti tietoinen suostumuslomake ennen tutkimukseen liittyvien arvioiden/menettelyjen suorittamista.
3. Pystyy noudattamaan opintovierailuaikataulua ja muita protokollavaatimuksia.

4. Sinulla on oltava dokumentoitu hoitoa vaativa CLL/SLL-diagnoosi (IWCLL-ohjeiden mukaan). Lisäksi:

   a. Vähintään yhden kliinisesti mitattavissa olevan leesion esiintyminen: i. solmuvaurio, jonka pituus on ≥ 1,5 cm pisimmällä mitat (LD) ja ≥ 1,0 cm pisimmällä kohtisuoralla mitalla (LPD), tai ii. perna, jonka pituus on ≥ 14 cm pisimmällä pystymitalla (LVD) vähintään 2 cm:n suuruisena, tai iii. maksa, joka on ≥ 20 cm LVD:ssä vähintään 2 cm:n suurentuneena, tai iv. ääreisveren B-lymfosyyttien määrä > 5000/ul.

5. Hänen on täytettävä IWCLL-suositusten (Hallek, 2008) mukaiset uusiutuneen ja/tai refraktaarisen taudin kriteerit ≥ 1 aikaisempaan hoitoon (paitsi käsivartta B) ja hänellä on oltava näyttöä sairauden etenemisestä, joka vaatii hoitoa tutkimukseen tullessa seuraavasti: :

   a. Haaroissa A ja C koehenkilöiden on täytynyt saada joko aiempaa kemoimmunoterapiaa tai hoitoa hyväksytyllä BTK-estäjillä seuraavin poikkeuksin: i. Kemoimmunoterapiaa ei vaadita, jos koehenkilöillä on erityisiä samanaikaisia ​​sairauksia, jotka estävät tavanomaisen kemoimmunoterapian käytön, joka täyttää vähintään yhden seuraavista kriteereistä;

1. CIRS ≥ 6; 2. Kreatiniinipuhdistuma < 70 ml/min; 3. Tutkija ei ole tutkijan mielestä ehdokas kemoimmunoterapiaan. ii. Hoitoa hyväksytyllä BTK-estäjillä ei vaadita, jos tutkittavalla on vasta-aiheita tai se ei ole tutkijan mielestä ehdokas sellaiseen hoitoon. b. Käsivarren B osalta potilaiden, joilla on aiemmin hoitoa saamaton tai R/R CLL, on täytettävä seuraavat kriteerit: i. Annoksen korotusvaihe: Potilaat eivät saa olla aiemmin saaneet ibrutinibihoitoa (tai muita hyväksyttyjä BTK-estäjiä) ja heillä on oltava joko R/R CLL tai aiemmin hoitamaton (eli ensilinjan) CLL, jos koehenkilö:

1. sillä on 17p- ja/tai TP53-mutaatio; tai
2. ei sovellu tavanomaiseen kemoimmunoterapiaan, joka täyttää vähintään yhden seuraavista rinnakkaissairauksista: a. CIRS ≥ 6; b. Kreatiniinipuhdistuma < 70 ml/min; c. Tutkija ei ole tutkijan mielestä ehdokas kemoimmunoterapiaan. Syy siihen, miksi ei ole ehdokas, tulee dokumentoida CRF:ssä. ii. Annoksen laajennusvaihe: Potilaat eivät saa olla aiemmin saaneet ibrutinibihoitoa (tai muita hyväksyttyjä BTK-estäjiä) ja heillä on oltava korkea riski CLL. Korkea riski määritellään seuraaviksi: 1) 17p- ja/tai TP53-mutaatiopositiivinen CLL:ssä, jota ei ole hoidettu; tai 2) 17p- ja/tai TP53-mutaatiopositiivinen ja/tai kompleksinen karyotyyppi ja/tai eteneminen < 24 kuukautta 1. rivin kemoimmunoterapian päättymisen jälkeen R/R CLL:ssä c. Potilailla, joilla on R/R SLL tai CLL, joilla on suuri sairaus (vähintään yksi imusolmuke, jonka halkaisija on > 5,0 cm), katsotaan olevan suurempi riski saada TFR, ja heidät voidaan ottaa mukaan vain, jos asiasta on keskusteltu sponsorin lääkärin kanssa ja suostuttu lopettamaan lääkärinhoito. hallinta.

6. Koehenkilöillä on oltava seuraavat laboratorioarvot:

1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 500 solua/mm3 tai ≥ 1 000 solua/mm3, jos se johtuu sairauden aiheuttamasta luuytimen vaikutuksesta.
2. Verihiutalemäärä ≥ 100 000 solua/mm3 (100 x 109/l) tai ≥ 50 000 solua/mm3 (50 x 109/l), jos se johtuu sairauden aiheuttamasta luuytimen vaikutuksesta.
3. Seerumin aspartaattitransaminaasi (AST/SGOT) tai alaniinitransaminaasi (ALT/SGPT) < 3,0 x normaalin yläraja (ULN), ellei se johdu sairaudesta.

4. Seerumin bilirubiini < 1,5 x ULN, ellei se johdu Gilbertin oireyhtymästä.

   o Seerumin bilirubiini ≤ 1,0 x ULN, ellei se johdu Gilbertin oireyhtymästä, vain hoitohaara B (CC-122 yhdessä ibrutinibin kanssa)

5. Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min.

6. Ei todisteita TLS:stä Kairo-Bishopin laboratorio-TLS:n määritelmän mukaisesti (potilaat voidaan ottaa mukaan, kun elektrolyyttihäiriöt on korjattu).

   7. ECOG PS (Eastern Cooperative Group Performance Status) 0 tai 1. 8. Kyky niellä oraalisia kapseleita vaikeuksitta. 9. Raskauden ehkäisyn riskinhallintasuunnitelma:

1. Hedelmällisessä iässä oleville naisille (FCBP) on tehtävä raskaustesti, joka perustuu Pregnancy Prevention Risk Management Plan (PPRMP) -suunnitelmaan ja raskaustulosten tulee olla negatiivisia.

2. Ellei hän harjoita täydellistä pidättymistä heteroseksuaalisesta yhdynnästä, seksuaalisesti aktiivisen FCBP:n on suostuttava käyttämään riittäviä ehkäisymenetelmiä PPRMP:n mukaisesti.

   * Käsissä C koehenkilöiden on suostuttava käyttämään riittäviä ehkäisymenetelmiä 18 kuukauden ajan (katso obinututsumabin IB, PI ja valmisteyhteenveto).

   - Täydellinen pidättäytyminen on hyväksyttävissä vain tapauksissa, joissa tämä on tutkittavan suosituin ja tavanomainen elämäntapa.

   - Jaksottainen raittius (kalenteriovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vetäytyminen eivät ole hyväksyttäviä.

3. Miesten (mukaan lukien ne, joille on tehty vasektomia) on harjoitettava täydellistä pidättymistä tai käytettävä esteehkäisyä (kondomia) seksuaalisessa kanssakäymisessä FCBP:n kanssa PPRMP:n mukaisesti.
4. Miesten on suostuttava olemaan luovuttamatta siemennestettä tai siittiöitä tutkimuksen aikana ja kolmen kuukauden ajan viimeisen CC-122-annoksen jälkeen.

5. Kaikkien aiheiden tulee:

   - Ymmärrä, että (tutkimustuotteen) IP:llä voi olla mahdollinen teratogeeninen riski.

   - Suostu olemaan luovuttamatta verta IP-hoidon aikana ja IP-hoidon lopettamisen jälkeen.

   • Sitoudu olemaan jakamatta IP-osoitetta toisen henkilön kanssa.
6. FCBP ja miehet eivät saa käsitellä IP-osoitetta tai koskea kapseleita, ellei hanskoja käytetä.
7. Saat neuvoja raskauden varotoimenpiteistä ja sikiön altistumisen riskeistä.

VAIN VARSI B:

10. Haaraan B ilmoittautuminen sallitaan, jos ibrutinibia pidetään kliinisen käytännön hoidon standardina.

HAARAN C LAAJENNUSKOHORTTI 2:

11. Ryhmän C kohortin 2 tutkittavien on täytettävä seuraavat ehdot:

1. Tutkittavan on täytynyt saada vähintään yksi BCR PI (ibrutinibi, idelalisibi tai muu hyväksytty BTK- tai PI3K-estäjä) ja/tai venetoklaksi;
2. Koehenkilön on oltava joko resistentti tai sietämätön (eli hoidon epäonnistuminen) viimeiselle BCR PI:lle ja/tai venetoklaxille. Resistenssi määritellään uusiutuneeksi tai tulenkestäväksi per

IWCLL2008:

i. Relapsi määritellään potilaaksi, joka on aiemmin saavuttanut CR:n tai PR:n, mutta 6 tai useamman kuukauden kuluttua osoittaa taudin etenemistä. ii. Refraktaarinen määritellään, kun se ei saavuta CR- tai PR-arvoa tai taudin etenemistä 6 kuukauden kuluessa hyväksytyllä BTK- tai PI3K-estäjän (esim. ibrutinibi, idelalisib) tai venetoklax-hoidon aloittamisesta. iii. Suvaitsemattomuus määritellään kyvyttömyydeksi jatkaa hoitoa BCR PI:llä tai venetoklaxilla toksisuuden vuoksi tai sellaisen vasta-aiheen kehittymisen vuoksi, joka tekee potilaan kelpoisuuden jatkohoitoon BCR PI:llä tai venetoklaxilla.

Poissulkemiskriteerit:

1. Mikä tahansa merkittävä sairaus, laboratoriopoikkeavuus tai psykiatrinen sairaus, joka estäisi tutkittavaa osallistumasta tutkimukseen.
2. Mikä tahansa tila, mukaan lukien laboratoriopoikkeavuuksien esiintyminen, joka asettaa tutkittavan kohtuuttoman riskin, jos hän osallistuu tutkimukseen.
3. Mikä tahansa tila, joka häiritsee kykyä tulkita tutkimuksen tietoja.
4. Aikaisempi autologinen tai allogeeninen kantasolusiirto (SCT)/luuytimensiirto 12 kuukauden sisällä ICD:n allekirjoittamisesta. Potilaat, jotka ovat saaneet allogeenistä SCT:tä ≥ 12 kuukautta ennen ICD:n allekirjoittamista, voivat olla kelpoisia, jos heillä ei ole meneillään olevaa graft-versus-host -sairautta eikä meneillään olevaa immuunisuppressiohoitoa.

5. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

   1. Jatkuva tai aktiivinen infektio, joka vaatii parenteraalista antibioottia.
   2. Hallitsematon diabetes mellitus.

   i. Diabetespotilaiden glykeemisissä tavoitteissa tulee ottaa huomioon koehenkilöiden ikä, liitännäissairaudet, elinajanodote ja toiminnallinen tila ja noudattaa vahvistettuja ohjeita (esim. International Diabetes Federation, European Diabetes Working Groupin ohjeet ja American Diabetes Association). Nuoremmilla (< 70-vuotiailla) tai potilailla, joiden elinajanodote on ≥ 10 vuotta, glykosyloidun hemoglobiinin tavoitearvon, tyyppi A1C (HbA1c), tulee olla < 7,0 %. Ikääntyneiden (≥ 70-vuotiaiden) tai henkilöiden, joiden elinajanodote on < 10 vuotta, HbA1c-tavoitearvon tulisi olla < 8,0 %. Endokrinologin konsultointia suositellaan, kun päätetään, onko diabetes optimaalisessa hallinnassa.

   c. Krooninen oireinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin sydänsairauksien luokituksen luokka III tai IV). d. Aktiivinen keskushermoston osallistuminen selkäydinnestesytologialla tai kuvantamisella dokumentoituna. e. Hallitsematon autoimmuuni hemolyyttinen anemia tai trombosytopenia. f. Muut samanaikaiset vakavat ja/tai hallitsemattomat samanaikaiset sairaudet, jotka voivat aiheuttaa ei-hyväksyttäviä turvallisuusriskejä tai vaarantaa protokollan noudattamisen.

6. Aiemmat toiset pahanlaatuiset kasvaimet, joiden elinajanodote on < 2 vuotta, tai hoidon tarve, joka saattaisi hämmentää tutkimustuloksia. Tämä ei sisällä seuraavia:

   1. Ihon tyvisolusyöpä.
   2. Ihon okasolusyöpä.
   3. Kohdunkaulan karsinooma in situ.
   4. Rintasyöpä in situ.
   5. Karsinooma in situ virtsarakon.
   6. Eturauhassyövän satunnainen histologinen löydös (T1a tai T1b TNM-vaihe).

7. Tunnettu seropositiivisuus ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai hepatiitti B- tai C-viruksen (HBV, HCV) aiheuttaman aktiivisen virusinfektion suhteen tai aiemmin.

   a. Hepatiitti B -seulonta on pakollinen kaikille potilaille (HBsAg ja anti-HBc). Potilaita, joilla on aktiivinen hepatiitti B -sairaus, ei tule hoitaa obinututsumabilla. Potilaat tulee lähettää erikoislääkärille ennen hoidon aloittamista, jos he ovat kantajia (ks. PI tai valmisteyhteenveto). Koehenkilöt, jotka ovat positiivisia anti-HBc- ja/tai anti-HBs-positiivisille mutta negatiivisille HBsAg- ja HBV-DNA:lle, voidaan hoitaa hepatologin kanssa kuultuaan.

8. Mikä tahansa perifeerinen neuropatia ≥ NCI CTCAE, aste 2.
9. Systeemisten kortikosteroidien käyttö annoksina, jotka ovat suurempia kuin prednisoni, joka vastaa 20 mg/vrk.
10. Lääkkeet, jotka suurella todennäköisyydellä aiheuttavat QT-ajan pidentymistä tai torsades de pointes. Tämän luokan kroonisia lääkkeitä käyttävät koehenkilöt voivat ilmoittautua lääkärin kanssa keskusteltuaan, jos näiden lääkkeiden vaihtaminen ei ole potilaan lääketieteellisen edun mukaista.
11. Aiempi yliherkkyys IMiD:lle® (lenalidomidi, pomalidomidi, talidomidi).

12. Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävät sydänsairaudet, mukaan lukien jokin seuraavista:

    1. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 45 % määritettynä MUGA-skannauksella tai kaikukardiografialla (ECHO).
    2. Täydellinen vasen nippuhaara tai bifasikulaarinen lohko.
    3. Synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä.
    4. Pysyvät tai hallitsemattomat kammiorytmihäiriöt tai eteisvärinä.
    5. QTcF > 470 ms seulonta-EKG:ssä (kolmen rinnakkaisen tallennuksen keskiarvo).
    6. Epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti ≤ 6 kuukautta ennen CC 122:n aloittamista.
    7. Hallitsematon sydämen vajaatoiminta tai hallitsematon verenpainetauti.
    8. Troponiini-T-arvo > 0,4 ​​ng/ml tai BNP > 300 pg/ml. Potilaat, joiden lähtötilanteen troponiini-T > ULN tai BNP > 100 pg/ml, ovat kelvollisia, mutta heidän on saatava kardiologin arviointi ennen tutkimukseen ilmoittautumista sydäntä suojaavan hoidon lähtötilanteen arvioimiseksi ja optimoimiseksi.

13. Kemoterapia, sädehoito, tutkittava syöpähoito tai suuri leikkaus 28 päivän kuluessa ensimmäisen päivän annostelusta seuraavin poikkeuksin:

    a. Käsivarsi A: Vähintään 5 päivän huuhtoutuminen ibrutinibihoidon (tai muiden BTK-estäjien) lopettamisen jälkeen vaaditaan; vain ne koehenkilöt, joilla ei ole nopeaa sairauden etenemistä 5 päivän pesun aikana, saavat ilmoittautua ryhmään A.

    i. Taudin nopea eteneminen määritellään seuraavasti:

1. Koehenkilöillä, joilla on mitattavissa oleva solmukudossairaus, suurimpien imusolmukkeiden (jopa 3 solmua) halkaisijoiden summan kasvu ylittää

1 cm päivässä TAI suurimman imusolmukkeen halkaisija ylittää 5 cm 5 päivän pesun aikana. 2. Potilailla, joilla on lymfosytoosi, ALC:n nousu ylittää 2 x 109/l päivässä TAI ALC ylittää 100 000 x 109/l 5 päivän pesun aikana; b. Käsivarsi C: Vähimmäispesua ei vaadita ibrutinibin (tai muiden BTK-estäjien) käytön lopettamisen jälkeen. c. Hyväksytyt PI3-kinaasi-inhibiittorit: Koehenkilöt voivat aloittaa tutkimushoidon 3 päivän kuluessa hyväksyttyjen PI3-kinaasi-inhibiittorien käytön lopettamisesta.

14. Jatkuva ripuli tai imeytymishäiriö ≥ NCI CTCAE Grade 2 lääketieteellisestä hoidosta huolimatta 15. Aktiivinen sairauden transformaatio (eli Richterin oireyhtymä); Henkilöt, joilla on Richterin oireyhtymä, joka on parantunut yli 2 vuoden kuluttua ICD:n allekirjoittamisesta, ovat tukikelpoisia.

16. Tunnettu akuutti tai krooninen haimatulehdus 17. Raskaana olevat tai imettävät naiset

Vain käsivarsi B (CC-122 yhdessä ibrutinibin kanssa):

18. Aikaisempi hoito BTK-estäjällä 19. Verensiirrosta riippuvainen trombosytopenia tai verenvuotohäiriöt tai kliiniset sairaudet (esim. maha-suolikanavan verenvuoto tai rakenteelliset häiriöt), jotka voivat lisätä hengenvaarallisen verenvuodon riskiä trombosytopenisen 20. Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ICD 21:n allekirjoittamista. Lääkkeet, jotka ovat voimakkaita CYP3A4/5:n estäjiä tai indusoijia (esim. itrakonatsoli, ketokonatsoli, klaritromysiini, ritonaviiri, fenytoiini, pentobarbitaali ja rifampiini), tulee vaihtaa. henkilöt, jotka eivät voi vaihtaa näitä lääkkeitä, on suljettava pois.

22. Samanaikainen antikoagulanttien käyttö varfariinin tai muiden K-vitamiiniantagonistien kanssa on kielletty, samoin kuin hoito näillä aineilla 7 päivää ennen ICD:n allekirjoittamista. Muiden antikoagulanttien (esim. hepariinien) ja verihiutaleiden vastaisten aineiden käyttö on sallittua tutkijan harkinnan mukaan.

Vain käsivarsi C (CC-122 yhdessä obinututsumabin kanssa):

23. Yliherkkyys obinututsumabille