Otevřená studie fáze 1/2 k vyhodnocení CC-122 v kombinaci s ibrutinibem a obinutuzumabem u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií/lymfomem z malých lymfocytů (ENHANCE)

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty ve věku ≥ 18 let a ≤ 80 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu.
2. Pochopte a dobrovolně podepište formulář informovaného souhlasu před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií.
3. Schopnost dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.

4. Musí mít zdokumentovanou diagnózu CLL/SLL vyžadující léčbu (podle pokynů IWCLL). Kromě toho:

   A. Přítomnost alespoň jedné klinicky měřitelné léze: i. nodální léze, která měří ≥ 1,5 cm v nejdelším rozměru (LD) a ≥ 1,0 cm v nejdelším kolmém rozměru (LPD), nebo ii. slezina, která měří ≥ 14 cm v nejdelším vertikálním rozměru (LVD) s minimálně 2 cm zvětšením, nebo iii. játra, která měří ≥ 20 cm v LVD s minimálně 2 cm zvětšením, nebo iv. počet B lymfocytů v periferní krvi > 5000/ul.

5. Musí splňovat kritéria pro relabující a/nebo refrakterní onemocnění podle pokynů IWCLL (Hallek, 2008) na ≥ 1 předchozí léčbu (s výjimkou ramene B) a mít důkaz o progresi onemocnění vyžadující léčbu v době vstupu do studie následovně :

   A. U ramen A a C musí subjekty podstoupit buď předchozí chemoimunoterapii nebo terapii schváleným inhibitorem BTK s následujícími výjimkami: i. Chemoimunoterapie se nevyžaduje, pokud mají subjekty specifické komorbidity, které vylučují použití standardní chemoimunoterapie splňující alespoň 1 z následujících kritérií;

1. CIRS ≥ 6; 2. Clearance kreatininu < 70 ml/min; 3. Subjekt není podle názoru zkoušejícího kandidátem na chemoimunoterapii. ii. Léčba schváleným inhibitorem BTK není vyžadována, pokud má subjekt kontraindikace nebo není podle názoru zkoušejícího kandidátem na takovou terapii. b. Pro rameno B musí subjekty s dosud neléčenou CLL nebo R/R CLL splňovat následující kritéria: i. Fáze eskalace dávky: Subjekty nesmějí být předtím léčeny ibrutinibem (nebo jinými schválenými inhibitory BTK) a musí mít buď R/R CLL nebo dosud neléčenou (tj. první linii) CLL, pokud:

1. má mutaci 17p- a/nebo TP53; nebo
2. není vhodný pro standardní chemoimunoterapii splňující alespoň 1 z následujících kritérií komorbidity: a. CIRS ≥ 6; b. Clearance kreatininu < 70 ml/min; C. Subjekt není podle názoru zkoušejícího kandidátem na chemoimunoterapii. Důvod nekandidování musí být zdokumentován v CRF. ii. Fáze expanze dávky: Subjekty nesmějí dostat předchozí léčbu ibrutinibem (nebo jinými schválenými inhibitory BTK) a musí mít vysoké riziko CLL. Vysoké riziko je definováno jako: 1) pozitivní mutace 17p a/nebo TP53 u dosud neléčené CLL; nebo 2) pozitivní mutace 17p a/nebo TP53 a/nebo komplexní karyotyp a/nebo progrese < 24 měsíců po dokončení chemoimunoterapie 1. linie u R/R CLL c. Subjekty s R/R SLL nebo CLL s objemným onemocněním (alespoň jedna lymfatická uzlina o průměru > 5,0 cm) jsou považováni za osoby s vyšším rizikem rozvoje TFR a mohou být zařazeni pouze po projednání s lékařským monitorem sponzora a po dohodě s uzavřením lékařského vyšetření. řízení.

6. Předměty musí mít následující laboratorní hodnoty:

1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 buněk/mm3 nebo ≥ 1 000 buněk/mm3, pokud je sekundární k postižení kostní dřeně onemocněním.
2. Počet krevních destiček ≥ 100 000 buněk/mm3 (100 x 109/l) nebo ≥ 50 000 buněk/mm3 (50 x 109/l), pokud je sekundární k postižení kostní dřeně onemocněním.
3. Sérová aspartáttransamináza (AST/SGOT) nebo alanintransamináza (ALT/SGPT) < 3,0 x horní hranice normálu (ULN), pokud není způsobena onemocněním.

4. Sérový bilirubin < 1,5 x ULN, pokud není způsoben Gilbertovým syndromem.

   o Sérový bilirubin ≤ 1,0 x ULN, pokud není způsobeno Gilbertovým syndromem, pouze léčebné rameno B (CC-122 v kombinaci s ibrutinibem)

5. Vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min.

6. Žádný důkaz TLS podle Cairo-Bishopovy definice laboratorního TLS (subjekty mohou být zapsány po úpravě abnormalit elektrolytů).

   7. ECOG PS (Eastern Cooperative Group Performance Status) 0 nebo 1. 8. Schopnost polykat perorální tobolky bez potíží. 9. Plán řízení rizik prevence těhotenství:

1. Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí podstoupit těhotenský test na základě frekvence uvedené v Plánu řízení rizik prevence těhotenství (PPRMP) a výsledky těhotenství musí být negativní.

2. Pokud sexuálně aktivní FCBP nepraktikuje úplnou abstinenci od heterosexuálního styku, musí souhlasit s použitím adekvátních antikoncepčních metod, jak je uvedeno v PPRMP.

   *V případě ramene C musí subjekty souhlasit s používáním adekvátních antikoncepčních metod po dobu 18 měsíců (viz IB, PI a SmPC obinutuzumabu).

   - Úplná abstinence je přípustná pouze v případech, kdy je to preferovaný a obvyklý způsob života subjektu.

   - Periodická abstinence (kalendářní ovulace, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné.

3. Muži (včetně těch, kteří podstoupili vasektomii) musí praktikovat úplnou abstinenci nebo používat bariérovou antikoncepci (kondomy), když se zapojují do sexuální aktivity s FCBP, jak je uvedeno v PPRMP.
4. Muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma ani sperma po dobu trvání studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce CC-122.

5. Všechny předměty musí:

   - Uvědomte si, že IP (zkušebního produktu) může mít potenciální teratogenní riziko.

   - Souhlasíte s tím, že se zdržíte darování krve během užívání IP a po ukončení IP.

   • Souhlaste, že nebudete sdílet IP s jinou osobou.
6. Kromě subjektu by FCBP a muži neměli manipulovat s IP ani se dotýkat kapslí, pokud nemají rukavice.
7. Nechte se poučit o preventivních opatřeních v těhotenství a rizicích expozice plodu.

POUZE ARM B:

10. Zařazení do ramene B bude povoleno, pokud je ibrutinib považován za standard péče v klinické praxi.

KOHORA ROZŠÍŘENÍ 2 RAMĚ C:

11. Subjekty v kohortě 2 větve C musí splňovat následující kritéria:

1. Subjekt musí dostat alespoň jeden BCR PI (ibrutinib, idelalisib nebo jiný schválený inhibitor BTK nebo PI3K) a/nebo venetoklax;
2. Subjekt musí být buď rezistentní nebo netolerující (tj. selhání léčby) poslední BCR PI a/nebo venetoklax. Rezistentní je definováno jako recidivující nebo refrakterní per

IWCLL2008:

i. Relaps je definován jako pacient, který již dříve dosáhl CR nebo PR, ale po období 6 a více měsíců vykazuje známky progrese onemocnění. ii. Refrakterní je definováno jako nedosažení CR nebo PR nebo progrese onemocnění do 6 měsíců po zahájení léčby schváleným inhibitorem BTK nebo PI3K (např. ibrutinibem, idelalisibem) nebo venetoklaxem. iii. Intolerance je definována jako neschopnost pokračovat v léčbě BCR PI nebo venetoklaxem kvůli toxicitě nebo kvůli rozvoji kontraindikace, která činí subjekt nezpůsobilým pro další léčbu BCR PI nebo venetoklaxem.

Kritéria vyloučení:

1. Jakýkoli významný zdravotní stav, laboratorní abnormalita nebo psychiatrické onemocnění, které by subjektu bránilo v účasti ve studii.
2. Jakýkoli stav včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, který vystavuje subjekt nepřijatelnému riziku, pokud by se měl studie zúčastnit.
3. Jakákoli podmínka, která narušuje schopnost interpretovat data ze studie.
4. Předchozí autologní nebo alogenní transplantace kmenových buněk (SCT)/transplantace kostní dřeně do 12 měsíců od podpisu ICD. Subjekty, které dostaly alogenní SCT ≥ 12 měsíců před podepsáním ICD, mohou být způsobilé za předpokladu, že neexistuje žádná probíhající reakce štěpu proti hostiteli a žádná pokračující imunosupresivní terapie.

5. Nekontrolovaná interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na:

   1. Probíhající nebo aktivní infekce vyžadující parenterální antibiotika.
   2. Nekontrolovaný diabetes mellitus.

   i. Glykemické cíle pro subjekty s diabetem by měly brát v úvahu věk, komorbidity, očekávanou délku života a funkční stav subjektů a řídit se zavedenými směrnicemi (např. Mezinárodní diabetická federace, směrnice Evropské Diabetes Working Party a American Diabetes Association). U mladších (< 70 let) nebo jedinců s očekávanou délkou života ≥ 10 let by cílový glykosylovaný hemoglobin typu A1C (HbA1c) měl být < 7,0 %. Cílový HbA1c pro starší (≥ 70 let staré) subjekty nebo subjekty s očekávanou délkou života < 10 let by měl být < 8,0 %. Při rozhodování o optimální kontrole diabetu se doporučuje konzultace s endokrinologem.

   C. Chronické symptomatické městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV klasifikace srdečních chorob New York Heart Association). d. Aktivní postižení centrálního nervového systému, jak je dokumentováno cytologií míšního moku nebo zobrazením. E. Nekontrolovaná autoimunitní hemolytická anémie nebo trombocytopenie. F. Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované souběžné zdravotní stavy, které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu.

6. Anamnéza druhých malignit s očekávanou délkou života < 2 roky nebo nutnost terapie, která by zkreslila výsledky studie. To nezahrnuje následující:

   1. Bazaliom kůže.
   2. Spinocelulární karcinom kůže.
   3. Karcinom in situ děložního čípku.
   4. Karcinom prsu in situ.
   5. Karcinom močového měchýře in situ.
   6. Náhodný histologický nález karcinomu prostaty (TNM stadium T1a nebo T1b).

7. Známá séropozitivita nebo anamnéza aktivní virové infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo virem hepatitidy B nebo C (HBV, HCV).

   A. Screening hepatitidy B je povinný pro všechny pacienty (HBsAg a anti-HBc). Pacienti s aktivní hepatitidou B by neměli být léčeni obinutuzumabem. Pacienti by měli být před zahájením léčby odesláni ke specialistovi, pokud jsou přenašeči (viz PI nebo SmPC). Jedinci, kteří jsou pozitivní na anti-HBc a/nebo anti-HBs, ale negativní na HBsAg a HBV DNA, mohou být léčeni po konzultaci s hepatologem.

8. Jakákoli periferní neuropatie ≥ NCI CTCAE stupeň 2.
9. Použití systémových kortikosteroidů v dávkách vyšších než prednison ekvivalentní 20 mg/den.
10. Léky s vysokou pravděpodobností způsobující prodloužení QT intervalu nebo torsades de pointes. Subjekty užívající chronické léky v této kategorii se mohou zapsat po projednání s lékařským monitorem, pokud změna těchto léků není v nejlepším lékařském zájmu pacienta.
11. Anamnéza přecitlivělosti na IMiDs® (lenalidomid, pomalidomid, thalidomid).

12. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významná srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

    1. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 45 %, jak bylo stanoveno skenem MUGA nebo echokardiogramem (ECHO).
    2. Dokončete levou větev svazku nebo bifasikulární blok.
    3. Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu.
    4. Přetrvávající nebo nekontrolované ventrikulární arytmie nebo fibrilace síní.
    5. QTcF > 470 ms na screeningovém EKG (průměr trojitých záznamů).
    6. Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před zahájením CC 122.
    7. Nekontrolované městnavé srdeční selhání nebo nekontrolovaná hypertenze.
    8. Hodnota troponinu-T >0,4 ng/ml nebo BNP >300 pg/ml. Subjekty s výchozí hodnotou troponinu-T >ULN nebo BNP >100 pg/ml jsou způsobilé, ale před zařazením do studie musí podstoupit kardiologické vyšetření pro základní hodnocení a optimalizaci kardioprotektivní terapie.

13. Chemoterapie, radioterapie, výzkumná protinádorová léčba nebo velký chirurgický zákrok do 28 dnů od podání dávky v den 1 s následujícími výjimkami:

    A. Rameno A: Po přerušení léčby ibrutinibem (nebo jinými inhibitory BTK) je vyžadováno minimálně 5denní vymývání; pouze ti jedinci bez rychlé progrese onemocnění během 5denního vymývání se budou moci zapsat do větve A.

    i. Rychlá progrese onemocnění je definována takto:

1. U subjektů s měřitelným onemocněním uzlin překračuje zvýšení součtu průměrů největších lymfatických uzlin (až 3 uzliny)

1 cm za den NEBO průměr největší lymfatické uzliny přesahuje 5 cm během 5denního vyplachování. 2. U subjektů s lymfocytózou překračuje zvýšení ALC 2x109/l za den NEBO ALC překračuje 100 000 x109/l během 5denního vymývání; b. Rameno C: Po vysazení ibrutinibu (nebo jiných inhibitorů BTK) není vyžadováno žádné minimální vymývání. Schválené inhibitory PI3 kinázy: Subjekty mohou zahájit studijní léčbu do 3 dnů od ukončení podávání schválených inhibitorů PI3 kinázy.

14. Přetrvávající průjem nebo malabsorpce ≥ NCI CTCAE stupeň 2, navzdory lékařské péči 15. Aktivní transformace onemocnění (tj. Richterův syndrom); způsobilé jsou subjekty s Richterovým syndromem, který se vyléčil > 2 roky od podpisu MKN.

16. Známá akutní nebo chronická pankreatitida 17. Březí nebo kojící samice

Pouze rameno B (CC-122 v kombinaci s ibrutinibem):

18. Předchozí léčba inhibitorem BTK 19. Přítomnost trombocytopenie závislé na transfuzi nebo anamnéza poruch krvácení nebo klinických stavů (např. gastrointestinální krvácení nebo konstituční poruchy), které mohou zvýšit riziko život ohrožujícího krvácení při trombocytopenii 20. Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před podpisem MKN 21. Léky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4/5 (např. itrakonazol, ketokonazol, klarithromycin, ritonavir, fenytoin, pentobarbital a rifampin), by měly být změněny; subjekty, které nemohou změnit tyto léky, musí být vyloučeny.

22. Současné užívání antikoagulace s warfarinem nebo jinými antagonisty vitaminu K je zakázáno, stejně jako léčba těmito látkami 7 dní před podpisem ICD. Použití jiných antikoagulancií (např. heparinů) a protidestičkových látek je povoleno podle uvážení zkoušejícího.

Pouze rameno C (CC-122 v kombinaci s obinutuzumabem):

23. Hypersenzitivita na obinutuzumab