Eine offene Dosisfindungsstudie der Phase 1/2 zur Bewertung von CC-122 in Kombination mit Ibrutinib und Obinutuzumab bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie/kleinem lymphatischem Lymphom (ENHANCE)

Einschlusskriterien:

1. Probanden ≥ 18 Jahre alt und ≤ 80 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.
2. Ein Einverständniserklärung verstehen und freiwillig unterschreiben, bevor studienbezogene Bewertungen/Verfahren durchgeführt werden.
3. Kann den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einhalten.

4. Muss eine dokumentierte Diagnose einer behandlungsbedürftigen CLL/SLL haben (gemäß IWCLL-Richtlinien). Zusätzlich:

   a. Vorhandensein mindestens einer klinisch messbaren Läsion: i. nodale Läsion, die ≥ 1,5 cm in der längsten Dimension (LD) und ≥ 1,0 cm in der längsten senkrechten Dimension (LPD) misst, oder ii. Milz, die ≥ 14 cm in der längsten vertikalen Ausdehnung (LVD) mit einer Vergrößerung von mindestens 2 cm misst, oder iii. Leber, die bei LVD ≥ 20 cm misst und eine Vergrößerung von mindestens 2 cm aufweist, oder iv. B-Lymphozytenzahl im peripheren Blut > 5000/uL.

5. Muss die Kriterien für eine rezidivierende und/oder refraktäre Erkrankung gemäß den IWCLL-Richtlinien (Hallek, 2008) bis ≥ 1 Vorbehandlung (mit Ausnahme von Arm B) erfüllen und zum Zeitpunkt des Studieneintritts Hinweise auf eine behandlungsbedürftige Krankheitsprogression wie folgt haben :

   a. Für die Arme A und C müssen die Probanden entweder eine vorherige Chemoimmuntherapie oder eine Therapie mit einem zugelassenen BTK-Inhibitor erhalten haben, mit den folgenden Ausnahmen: i. Eine Chemoimmuntherapie ist nicht erforderlich, wenn Patienten spezifische Komorbiditäten haben, die die Anwendung einer Standard-Chemoimmuntherapie ausschließen, die mindestens 1 der folgenden Kriterien erfüllt;

1. CIRS ≥ 6; 2. Kreatinin-Clearance < 70 ml/min; 3. Das Subjekt ist nach Ansicht des Prüfarztes kein Kandidat für eine Chemoimmuntherapie. ii. Die Behandlung mit einem zugelassenen BTK-Hemmer ist nicht erforderlich, wenn der Patient Kontraindikationen hat oder nach Meinung des Prüfarztes kein Kandidat für eine solche Therapie ist. b. Für Arm B müssen Probanden mit behandlungsnaiver oder R/R CLL die folgenden Kriterien erfüllen: i. Dosiseskalationsphase: Die Probanden dürfen keine vorherige Behandlung mit Ibrutinib (oder anderen zugelassenen BTK-Inhibitoren) erhalten haben und müssen entweder R/R CLL oder behandlungsnaive (d. h. Erstlinien-)CLL haben, wenn der Proband:

1. hat 17p- und/oder TP53-Mutation; oder
2. für eine Standard-Chemoimmuntherapie ungeeignet ist und mindestens 1 der folgenden Komorbiditätskriterien erfüllt: a. CIRS ≥ 6; b. Kreatinin-Clearance < 70 ml/min; c. Das Subjekt ist nach Meinung des Prüfarztes kein Kandidat für eine Chemoimmuntherapie. Der Grund für die Nichtkandidatur muss im CRF dokumentiert werden. ii. Dosisexpansionsphase: Die Probanden dürfen keine vorherige Behandlung mit Ibrutinib (oder anderen zugelassenen BTK-Inhibitoren) erhalten haben und müssen eine Hochrisiko-CLL haben. Hohes Risiko ist definiert als: 1) 17p- und/oder TP53-Mutation positiv bei behandlungsnaiver CLL; oder 2) 17p- und/oder TP53-Mutation positiv und/oder komplexer Karyotyp und/oder Progression < 24 Monate nach Abschluss der Erstlinien-Chemoimmuntherapie bei R/R CLL c. Patienten mit R/R SLL oder CLL mit massiver Erkrankung (mindestens ein Lymphknoten mit einem Durchmesser von > 5,0 cm) gelten als einem höheren Risiko für die Entwicklung einer TFR und dürfen nur nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor des Sponsors und Zustimmung zum Abschluss der medizinischen Behandlung aufgenommen werden Verwaltung.

6. Die Probanden müssen die folgenden Laborwerte haben:

1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 Zellen/mm3 oder ≥ 1.000 Zellen/mm3 bei sekundärer Beteiligung des Knochenmarks durch Krankheit.
2. Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Zellen/mm3 (100 x 109/l) oder ≥ 50.000 Zellen/mm3 (50 x 109/l), wenn es sich um eine krankheitsbedingte Beteiligung des Knochenmarks handelt.
3. Serum-Aspartat-Transaminase (AST/SGOT) oder Alanin-Transaminase (ALT/SGPT) < 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern nicht krankheitsbedingt.

4. Serumbilirubin < 1,5 x ULN, es sei denn, es liegt ein Gilbert-Syndrom vor.

   o Serumbilirubin ≤ 1,0 x ULN, außer aufgrund des Gilbert-Syndroms, nur Behandlungsarm B (CC-122 in Kombination mit Ibrutinib)

5. Berechnete Kreatinin-Clearance von ≥ 60 ml/min.

6. Kein Hinweis auf TLS gemäß der Kairo-Bishop-Definition von Labor-TLS (Probanden können nach Korrektur von Elektrolytanomalien aufgenommen werden).

   7. ECOG PS (Eastern Cooperative Group Performance Status) von 0 oder 1. 8. Fähigkeit, orale Kapseln ohne Schwierigkeiten zu schlucken. 9. Risikomanagementplan zur Schwangerschaftsverhütung:

1. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen sich Schwangerschaftstests mit der im Schwangerschaftsverhütungs-Risikomanagementplan (PPRMP) festgelegten Häufigkeit unterziehen, und die Schwangerschaftsergebnisse müssen negativ sein.

2. Sofern keine vollständige Abstinenz vom heterosexuellen Verkehr praktiziert wird, müssen sich sexuell aktive FCBP damit einverstanden erklären, angemessene Verhütungsmethoden gemäß den PPRMP anzuwenden.

   *Für Arm C müssen die Probanden zustimmen, 18 Monate lang angemessene Verhütungsmethoden anzuwenden (siehe Obinutuzumab IB, PI und SmPC).

   - Vollständige Abstinenz ist nur in Fällen akzeptabel, in denen dies der bevorzugte und übliche Lebensstil des Probanden ist.

   - Periodische Abstinenz (kalendarische Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind nicht akzeptabel.

3. Männer (einschließlich derjenigen, die sich einer Vasektomie unterzogen haben) müssen bei sexuellen Aktivitäten mit FCBP gemäß den Angaben im PPRMP völlige Abstinenz üben oder Barriereverhütungsmittel (Kondome) verwenden.
4. Männer müssen zustimmen, für die Dauer der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis von CC-122 keinen Samen oder Spermien zu spenden.

5. Alle Fächer müssen:

   - Verstehen, dass das geistige Eigentum (des Prüfprodukts) ein potenzielles teratogenes Risiko bergen könnte.

   - Stimmen Sie zu, während der Einnahme von IP und nach Absetzen von IP auf Blutspenden zu verzichten.

   • Stimmen Sie zu, IP nicht mit einer anderen Person zu teilen.
6. Abgesehen vom Probanden sollten FCBP und Männer das IP nicht handhaben oder die Kapseln berühren, es sei denn, es werden Handschuhe getragen.
7. Lassen Sie sich über Vorsichtsmaßnahmen während der Schwangerschaft und Risiken einer fötalen Exposition beraten.

NUR ARM B:

10. Die Aufnahme in Arm B ist zulässig, wenn Ibrutinib in der klinischen Praxis als Behandlungsstandard gilt.

ERWEITERTE KOHORTE 2 VON ARM C:

11. Probanden in Kohorte 2 von Arm C müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

1. Der Proband muss mindestens einen BCR-PI (Ibrutinib, Idelalisib oder einen anderen zugelassenen BTK- oder PI3K-Inhibitor) und/oder Venetoclax erhalten haben;
2. Der Proband muss gegenüber dem letzten BCR-PI und/oder Venetoclax entweder resistent oder intolerant sein (d. h. Behandlungsversagen). Resistent ist definiert als rezidivierende oder refraktäre Per

IWCLL2008:

ich. Rezidiv ist definiert als ein Patient, der zuvor eine CR oder PR erreicht hat, aber nach einem Zeitraum von 6 oder mehr Monaten Anzeichen einer Krankheitsprogression zeigt. ii. Refraktär ist definiert als das Nichterreichen einer CR oder PR oder Krankheitsprogression innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Behandlung mit einem zugelassenen BTK- oder PI3K-Inhibitor (z. B. Ibrutinib, Idelalisib) oder Venetoclax. iii. Intoleranz ist definiert als die Unfähigkeit, die Behandlung mit einem BCR-PI oder Venetoclax aufgrund von Toxizitäten oder aufgrund der Entwicklung einer Kontraindikation fortzusetzen, die den Patienten für eine weitere Behandlung mit einem BCR-PI oder Venetoclax ungeeignet macht.

Ausschlusskriterien:

1. Jede signifikante Erkrankung, Laboranomalie oder psychiatrische Erkrankung, die den Probanden von der Teilnahme an der Studie abhalten würde.
2. Jeder Zustand, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, der den Probanden einem unannehmbaren Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde.
3. Jeder Zustand, der die Fähigkeit beeinträchtigt, Daten aus der Studie zu interpretieren.
4. Vorherige autologe oder allogene Stammzelltransplantation (SCT) / Knochenmarktransplantation innerhalb von 12 Monaten nach Unterzeichnung des ICD. Patienten, die eine allogene SCT ≥ 12 Monate vor der Unterzeichnung des ICD erhalten haben, können geeignet sein, vorausgesetzt, es besteht keine anhaltende Graft-versus-Host-Erkrankung und keine laufende Immunsuppressionstherapie.

5. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   1. Laufende oder aktive Infektion, die parenterale Antibiotika erfordert.
   2. Unkontrollierter Diabetes mellitus.

   ich. Die glykämischen Ziele für Patienten mit Diabetes sollten Alter, Komorbiditäten, Lebenserwartung und funktionellen Status der Patienten berücksichtigen und etablierten Richtlinien folgen (z. B. International Diabetes Federation, die Richtlinien der European Diabetes Working Party und der American Diabetes Association). Bei jüngeren (< 70 Jahre) oder Patienten mit einer Lebenserwartung von ≥ 10 Jahren sollte der Zielwert für glykosyliertes Hämoglobin, Typ A1C (HbA1c) < 7,0 % sein. Der Ziel-HbA1c für ältere (≥ 70 Jahre) Probanden oder Probanden mit einer Lebenserwartung von < 10 Jahren sollte < 8,0 % sein. Bei der Entscheidung, ob Diabetes optimal eingestellt ist, wird die Konsultation eines Endokrinologen empfohlen.

   c. Chronische symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (Klasse III oder IV der New York Heart Association Classification for Heart Disease). d. Aktive Beteiligung des Zentralnervensystems, dokumentiert durch Spinalflüssigkeitszytologie oder Bildgebung. e. Unkontrollierte autoimmunhämolytische Anämie oder Thrombozytopenie. f. Andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen, die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten.

6. Vorgeschichte von Zweitmalignomen mit einer Lebenserwartung von < 2 Jahren oder Therapiebedarf, der die Studienergebnisse verfälschen würde. Dies beinhaltet nicht Folgendes:

   1. Basalzellkarzinom der Haut.
   2. Plattenepithelkarzinom der Haut.
   3. Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.
   4. Carcinoma in situ der Brust.
   5. Carcinoma in situ der Blase.
   6. Histologischer Zufallsbefund von Prostatakrebs (TNM-Stadium von T1a oder T1b).

7. Bekannte Seropositivität für oder Vorgeschichte einer aktiven Virusinfektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder dem Hepatitis B- oder C-Virus (HBV, HCV).

   a. Das Hepatitis-B-Screening ist für alle Patienten obligatorisch (HBsAg und Anti-HBc). Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Erkrankung sollten nicht mit Obinutuzumab behandelt werden. Patienten sollten vor Beginn der Behandlung an einen Spezialisten überwiesen werden, wenn sie Träger sind (siehe PI oder SmPC). Patienten, die positiv für Anti-HBc und/oder Anti-HBs, aber negativ für HBsAg und HBV-DNA sind, können nach Rücksprache mit einem Hepatologen behandelt werden.

8. Jegliche periphere Neuropathie ≥ NCI CTCAE Grad 2.
9. Anwendung von systemischen Kortikosteroiden in höheren Dosen als Prednison, entsprechend 20 mg/Tag.
10. Arzneimittel, die mit hoher Wahrscheinlichkeit eine QT-Verlängerung oder Torsades de Pointes verursachen. Patienten, die chronische Medikamente in dieser Kategorie einnehmen, können sich nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor anmelden, wenn eine Änderung dieser Medikamente nicht im besten medizinischen Interesse des Patienten liegt.
11. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen IMiDs® (Lenalidomid, Pomalidomid, Thalidomid).

12. Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

    1. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 %, bestimmt durch MUGA-Scan oder Echokardiogramm (ECHO).
    2. Vollständiger Linksschenkelblock oder bifasikulärer Block.
    3. Angeborenes Long-QT-Syndrom.
    4. Anhaltende oder unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder Vorhofflimmern.
    5. QTcF > 470 ms im Screening-EKG (Mittelwert der dreifachen Aufzeichnungen).
    6. Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor Beginn von CC 122.
    7. Unkontrollierte kongestive Herzinsuffizienz oder unkontrollierter Bluthochdruck.
    8. Troponin-T-Wert >0,4 ng/mL oder BNP >300 pg/mL. Probanden mit einem Troponin-T-Ausgangswert von > ULN oder BNP > 100 pg/ml sind teilnahmeberechtigt, müssen sich jedoch vor der Aufnahme in die Studie von einem Kardiologen untersuchen lassen, um den Ausgangswert zu beurteilen und die kardioprotektive Therapie zu optimieren.

13. Chemotherapie, Strahlentherapie, Prüftherapie gegen Krebs oder größere Operation innerhalb von 28 Tagen nach Einnahme von Tag 1 mit den folgenden Ausnahmen:

    a. Arm A: Ein mindestens 5-tägiges Washout nach Absetzen der Ibrutinib-Therapie (oder anderer BTK-Inhibitoren) ist erforderlich; Nur die Probanden ohne schnelle Krankheitsprogression während der 5-tägigen Auswaschung dürfen in Arm A aufgenommen werden.

    ich. Eine schnelle Krankheitsprogression wird wie folgt definiert:

1. Bei Personen mit messbarer Lymphknotenerkrankung übersteigt die Zunahme die Summe der Durchmesser der größten Lymphknoten (bis zu 3 Knoten).

1 cm pro Tag ODER der Durchmesser des größten Lymphknotens übersteigt 5 cm während des 5-tägigen Auswaschens. 2. Bei Patienten mit Lymphozytose überschreitet der ALC-Anstieg 2 x 109/l pro Tag ODER der ALC übersteigt 100.000 x 109/l während der 5-tägigen Auswaschung; b. Arm C: Nach Absetzen von Ibrutinib (oder anderen BTK-Inhibitoren) ist kein Mindest-Washout erforderlich c. Zugelassene PI3-Kinase-Inhibitoren: Die Probanden können die Studienbehandlung innerhalb von 3 Tagen nach Absetzen der zugelassenen PI3-Kinase-Inhibitoren beginnen.

14. Anhaltender Durchfall oder Malabsorption ≥ NCI CTCAE Grad 2, trotz medizinischer Behandlung 15. Aktive Krankheitstransformation (dh Richter-Syndrom); Probanden mit Richter-Syndrom, das > 2 Jahre nach Unterzeichnung des ICD abgeklungen ist, sind förderfähig.

16. Bekannte akute oder chronische Pankreatitis 17. Schwangere oder stillende Frauen

Nur Arm B (CC-122 in Kombination mit Ibrutinib):

18. Vorbehandlung mit einem BTK-Hemmer 19. Vorhandensein einer transfusionsabhängigen Thrombozytopenie oder einer Vorgeschichte von Blutungsstörungen oder klinischen Zuständen (z. B. gastrointestinale Blutungen oder konstitutionelle Störungen), die das Risiko lebensbedrohlicher Blutungen bei Thrombozytopenie erhöhen können 20. Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung des ICD 21. Medikamente, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5 sind (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Clarithromycin, Ritonavir, Phenytoin, Pentobarbital und Rifampin), sollten geändert werden; Personen, die diese Medikamente nicht ändern können, müssen ausgeschlossen werden.

22. Die Anwendung einer gleichzeitigen Antikoagulation mit Warfarin oder anderen Vitamin-K-Antagonisten ist verboten, ebenso wie die Behandlung mit diesen Mitteln in den 7 Tagen vor der Unterzeichnung des ICD. Die Verwendung anderer Antikoagulantien (z. B. Heparine) und Thrombozytenaggregationshemmer ist nach Ermessen des Prüfarztes erlaubt.

Nur Arm C (CC-122 in Kombination mit Obinutuzumab):

23. Überempfindlichkeit gegen Obinutuzumab