Um estudo aberto de descoberta de dose de fase 1/2 para avaliar CC-122 em combinação com ibrutinibe e obinutuzumabe em indivíduos com leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico pequeno (ENHANCE)

Critério de inclusão:

1. Indivíduos com idade ≥ 18 anos e ≤ 80 anos no momento da assinatura do termo de consentimento informado.
2. Entenda e assine voluntariamente um formulário de consentimento informado antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo serem conduzidos.
3. Capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.

4. Deve ter um diagnóstico documentado de CLL/SLL que exija tratamento (de acordo com as diretrizes da IWCLL). Além disso:

   a. Presença de pelo menos uma lesão clinicamente mensurável: i. lesão nodal que mede ≥ 1,5 cm na maior dimensão (LD) e ≥ 1,0 cm na maior dimensão perpendicular (LPD), ou ii. baço que mede ≥ 14 cm na dimensão vertical mais longa (LVD) com um aumento mínimo de 2 cm, ou iii. fígado que mede ≥ 20 cm em LVD com um aumento mínimo de 2 cm, ou iv. contagem de linfócitos B no sangue periférico > 5.000/uL.

5. Deve atender aos critérios para doença recidivante e/ou refratária de acordo com as diretrizes IWCLL (Hallek, 2008) para ≥ 1 tratamento anterior (com exceção do Braço B) e ter evidência de progressão da doença que requer tratamento no momento da entrada no estudo, como segue :

   a. Para os Grupos A e C, os indivíduos devem ter recebido quimioimunoterapia prévia ou terapia com um inibidor de BTK aprovado com as seguintes exceções: i. A quimioimunoterapia não é necessária se os indivíduos tiverem comorbidades específicas que impeçam o uso da quimioimunoterapia padrão que atenda a pelo menos 1 dos seguintes critérios;

1. CIRS ≥ 6; 2. Clearance de creatinina < 70 mL/min; 3. O sujeito não é candidato a quimioimunoterapia na opinião do investigador. ii. O tratamento com um inibidor de BTK aprovado não é necessário se o sujeito tiver contra-indicações ou não for candidato a tal terapia na opinião do investigador. b. Para o Braço B, os indivíduos com LLC sem tratamento prévio ou R/R devem atender aos seguintes critérios: i. Fase de escalonamento de dose: os indivíduos não devem ter recebido tratamento anterior com ibrutinibe (ou qualquer outro inibidor de BTK aprovado) e devem ter LLC R/R ou LLC sem tratamento prévio (isto é, primeira linha) se o sujeito:

1. tem mutação 17p- e/ou TP53; ou
2. não está apto para quimioimunoterapia padrão atendendo a pelo menos 1 dos seguintes critérios de comorbidade: a. CIRS ≥ 6; b. Depuração de creatinina < 70 mL/min; c. O sujeito não é candidato a quimioimunoterapia na opinião do investigador. O motivo da não candidatura deverá ser documentado no CRF. ii. Fase de Expansão da Dose: Os indivíduos não devem ter recebido tratamento anterior com ibrutinib (ou qualquer outro inibidor de BTK aprovado) e devem ter CLL de alto risco. Alto risco é definido como: 1) mutação 17p e/ou TP53 positiva em LLC sem tratamento prévio; ou 2) mutação positiva de 17p e/ou TP53 e/ou cariótipo complexo e/ou progressão < 24 meses após a conclusão da quimioimunoterapia de 1ª linha em LLC R/R c. Indivíduos com SLL R/R ou CLL com doença volumosa (pelo menos um linfonodo medindo > 5,0 cm de diâmetro) são considerados de maior risco para desenvolver TFR e só podem ser inscritos após discussão com o monitor médico do patrocinador e acordo para fechar o médico gerenciamento.

6. Os assuntos devem ter os seguintes valores de laboratório:

1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.500 células/mm3 ou ≥ 1000 células/mm3 se secundária a envolvimento da medula óssea por doença.
2. Contagem de plaquetas ≥ 100.000 células/mm3 (100 x 109/L) ou ≥ 50.000 células/mm3 (50 x 109/L) se secundária a envolvimento da medula óssea por doença.
3. Aspartato transaminase sérica (AST/SGOT) ou alanina transaminase (ALT/SGPT) < 3,0 x limite superior do normal (LSN), a menos que devido a doença.

4. Bilirrubina sérica < 1,5 x LSN, exceto devido à síndrome de Gilbert.

   o Bilirrubina sérica ≤ 1,0 x LSN, exceto devido à síndrome de Gilbert, apenas braço de tratamento B (CC-122 em combinação com ibrutinib)

5. Depuração de creatinina calculada de ≥ 60 ml/min.

6. Nenhuma evidência de SLT de acordo com a definição de Cairo-Bishop de TLS laboratorial (os indivíduos podem ser inscritos após correção de anormalidades eletrolíticas).

   7. ECOG PS (Eastern Cooperative Group Performance Status) de 0 ou 1. 8. Capacidade de engolir cápsulas orais sem dificuldade. 9. Plano de Gestão de Riscos de Prevenção de Gravidez:

1. Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem passar por testes de gravidez com base na frequência descrita no Plano de Gerenciamento de Risco de Prevenção de Gravidez (PPRMP) e os resultados da gravidez devem ser negativos.

2. A menos que pratique abstinência total de relações heterossexuais, o FCBP sexualmente ativo deve concordar em usar métodos anticoncepcionais adequados, conforme especificado no PPRMP.

   *Para o Grupo C, os indivíduos devem concordar em usar métodos anticoncepcionais adequados por 18 meses (consulte o obinutuzumabe IB, PI e SmPC).

   - A abstinência total só é aceitável nos casos em que este é o estilo de vida preferido e habitual do sujeito.

   - Abstinência periódica (ovulação de calendário, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são aceitáveis.

3. Os homens (incluindo aqueles que fizeram vasectomia) devem praticar abstinência total ou usar contracepção de barreira (preservativos) ao se envolverem em atividades sexuais com FCBP, conforme especificado no PPRMP.
4. Os machos devem concordar em não doar sêmen ou esperma durante o estudo e por 3 meses após a última dose de CC-122.

5. Todas as disciplinas devem:

   - Entenda que o IP (do produto sob investigação) pode ter um risco teratogênico potencial.

   - Concordar em abster-se de doar sangue durante o tratamento com IP e após a descontinuação do IP.

   • Concorde em não compartilhar IP com outra pessoa.
6. Além do sujeito, FCBP e homens não devem manusear o IP ou tocar nas cápsulas, a menos que sejam usadas luvas.
7. Ser aconselhado sobre precauções de gravidez e riscos de exposição fetal.

BRAÇO B APENAS:

10. A inscrição no Grupo B será permitida se o ibrutinib for considerado o tratamento padrão na prática clínica.

EXPANSÃO COORTE 2 DO BRAÇO C:

11. Os indivíduos da Coorte 2 do Braço C devem atender aos seguintes critérios:

1. O indivíduo deve ter recebido pelo menos um BCR PI (ibrutinib, idelalisib ou outro inibidor aprovado de BTK ou PI3K) e/ou venetoclax;
2. O indivíduo deve ser resistente ou intolerante (ou seja, falhas de tratamento) ao último BCR PI e/ou venetoclax. Resistente é definido como recidivante ou refratário por

IWCLL2008:

eu. A recidiva é definida como um paciente que já alcançou uma RC ou RP, mas após um período de 6 ou mais meses, demonstra evidência de progressão da doença. ii. Refratário é definido como falha em atingir CR ou PR, ou progressão da doença dentro de 6 meses após o início do tratamento com um inibidor aprovado de BTK ou PI3K (por exemplo, ibrutinibe, idelalisibe) ou venetoclax. iii. A intolerância é definida como a incapacidade de continuar o tratamento com um BCR PI ou venetoclax devido a toxicidades ou devido ao desenvolvimento de uma contra-indicação que torne o indivíduo inelegível para receber tratamento adicional com um BCR PI ou venetoclax.

Critério de exclusão:

1. Qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de participar do estudo.
2. Qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, que coloque o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo.
3. Qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.
4. Transplante autólogo ou alogênico de células-tronco (SCT)/transplante de medula óssea até 12 meses após a assinatura do CID. Indivíduos que receberam SCT alogênico ≥ 12 meses antes de assinar o ICD podem ser elegíveis, desde que não haja doença do enxerto contra o hospedeiro em andamento e nenhuma terapia de supressão imunológica em andamento.

5. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

   1. Infecção contínua ou ativa que requer antibióticos parenterais.
   2. Diabetes melito não controlado.

   eu. As metas glicêmicas para indivíduos com diabetes devem levar em consideração a idade, comorbidades, expectativa de vida e estado funcional dos indivíduos e seguir as diretrizes estabelecidas (por exemplo, Federação Internacional de Diabetes, as diretrizes do European Diabetes Working Party e da American Diabetes Association). Para indivíduos mais jovens (< 70 anos) ou com expectativa de vida ≥ 10 anos, a meta de hemoglobina glicosilada, tipo A1C (HbA1c) deve ser < 7,0%. A meta de HbA1c para indivíduos mais velhos (≥ 70 anos) ou indivíduos com expectativa de vida < 10 anos deve ser < 8,0%. A consulta com um endocrinologista é recomendada ao decidir se o diabetes está otimamente controlado.

   c. Insuficiência cardíaca congestiva crônica sintomática (Classe III ou IV da Classificação da New York Heart Association para Doenças Cardíacas). d. Envolvimento ativo do sistema nervoso central, conforme documentado por citologia ou imagem do líquido espinhal. e. Anemia hemolítica autoimune descontrolada ou trombocitopenia. f. Outras condições médicas concomitantes graves e/ou não controladas que possam causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo.

6. História de segunda malignidade com expectativa de vida < 2 anos ou necessidade de terapia que confundiria os resultados do estudo. Isso não inclui o seguinte:

   1. Carcinoma basocelular da pele.
   2. Carcinoma espinocelular da pele.
   3. Carcinoma in situ do colo do útero.
   4. Carcinoma in situ da mama.
   5. Carcinoma in situ da bexiga.
   6. Achado histológico incidental de câncer de próstata (estágio TNM de T1a ou T1b).

7. Soropositividade conhecida ou história de infecção viral ativa com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou vírus da hepatite B ou C (HBV, HCV).

   a. A triagem para hepatite B é obrigatória para todos os pacientes (HBsAg e anti-HBc). Pacientes com hepatite B ativa não devem ser tratados com obinutuzumabe. Os doentes devem ser encaminhados para um especialista se forem portadores antes do início do tratamento (ver IP ou RCM). Indivíduos positivos para anti-HBc e/ou anti-HBs, mas negativos para HBsAg e HBV DNA, podem ser tratados após consulta com um hepatologista.

8. Qualquer neuropatia periférica ≥ NCI CTCAE Grau 2.
9. Uso de corticosteroides sistêmicos em doses superiores à prednisona equivalente a 20 mg/dia.
10. Medicamentos com alta probabilidade de causar prolongamento do intervalo QT ou torsades de pointes. Indivíduos em uso de medicamentos crônicos nesta categoria podem se inscrever após discussão com o monitor médico se a mudança desses medicamentos não for do melhor interesse médico do paciente.
11. História de hipersensibilidade a IMiDs® (lenalidomida, pomalidomida, talidomida).

12. Função cardíaca prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

    1. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 45% conforme determinado por MUGA ou ecocardiograma (ECO).
    2. Bloqueio completo do ramo esquerdo ou bifasicular.
    3. Síndrome do QT longo congênito.
    4. Arritmias ventriculares persistentes ou descontroladas ou fibrilação atrial.
    5. QTcF > 470 ms no ECG de triagem (média de registros triplicados).
    6. Angina pectoris instável ou infarto do miocárdio ≤ 6 meses antes de iniciar o CC 122.
    7. Insuficiência cardíaca congestiva não controlada ou hipertensão não controlada.
    8. Valor de Troponina-T >0,4 ng/mL ou BNP >300 pg/mL. Indivíduos com troponina-T basal > LSN ou BNP > 100 pg/mL são elegíveis, mas devem passar por avaliação cardiologista antes da inscrição no estudo para avaliação basal e otimização da terapia cardioprotetora.

13. Quimioterapia, radioterapia, terapia anticancerígena em investigação ou cirurgia de grande porte dentro de 28 dias após a administração do Dia 1, com as seguintes exceções:

    a. Braço A: É necessário um intervalo mínimo de 5 dias após a descontinuação da terapia com ibrutinibe (ou outros inibidores de BTK); somente os indivíduos sem progressão rápida da doença durante o washout de 5 dias poderão se inscrever no Grupo A.

    eu. A progressão rápida da doença é definida da seguinte forma:

1. Para indivíduos com doença nodal mensurável, o aumento na soma dos diâmetros dos maiores linfonodos (até 3 linfonodos) excede

1 cm por dia OU o diâmetro do maior linfonodo exceder 5 cm durante a lavagem de 5 dias. 2. Para indivíduos com linfocitose, o aumento na ALC excede 2x109/L por dia OU a ALC excede 100.000 x109/L durante a lavagem de 5 dias; b. Braço C: Nenhuma lavagem mínima é necessária após a descontinuação de ibrutinibe (ou outros inibidores de BTK) c. Inibidores de PI3 quinase aprovados: Os indivíduos podem iniciar o tratamento do estudo dentro de 3 dias após a descontinuação dos inibidores de PI3 quinase aprovados.

14. Diarréia persistente ou má absorção ≥ NCI CTCAE Grau 2, apesar do tratamento médico 15. Transformação ativa da doença (ou seja, Síndrome de Richter); indivíduos com Síndrome de Richter que foi resolvida > 2 anos após a assinatura do CID são elegíveis.

16. Pancreatite aguda ou crônica conhecida 17. Fêmeas grávidas ou lactantes

Apenas braço B (CC-122 em combinação com ibrutinibe):

18. Tratamento prévio com um inibidor de BTK 19. Presença de trombocitopenia dependente de transfusão ou história de distúrbios hemorrágicos ou condições clínicas (p. História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à assinatura do CID 21. Os medicamentos que são fortes inibidores ou indutores do CYP3A4/5 (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, claritromicina, ritonavir, fenitoína, pentobarbital e rifampicina) devem ser alterados; indivíduos que não podem mudar esses medicamentos devem ser excluídos.

22. É proibido o uso concomitante de anticoagulação com varfarina ou outros antagonistas da vitamina K, bem como o tratamento com esses agentes nos 7 dias anteriores à assinatura do CID. O uso de outros anticoagulantes (por exemplo, heparinas) e agentes antiplaquetários é permitido a critério do investigador.

Apenas braço C (CC-122 em combinação com obinutuzumabe):

23. Hipersensibilidade ao obinutuzumabe