En fase 1/2, åpen, dosefinnende studie for å evaluere CC-122 i kombinasjon med Ibrutinib og Obinutuzumab hos personer med kronisk lymfatisk leukemi/små lymfatisk lymfom (ENHANCE)

Inklusjonskriterier:

1. Forsøkspersoner ≥ 18 år og ≤ 80 år på tidspunktet for undertegning av skjemaet for informert samtykke.
2. Forstå og frivillig signere et informert samtykkeskjema før eventuelle studierelaterte vurderinger/prosedyrer utføres.
3. Kunne overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav.

4. Må ha en dokumentert diagnose av CLL/SLL som krever behandling (i henhold til IWCLL-retningslinjene). I tillegg:

   en. Tilstedeværelse av minst én klinisk målbar lesjon: i. nodal lesjon som måler ≥ 1,5 cm i lengste dimensjon (LD) og ≥ 1,0 cm i lengste perpendikulære dimensjon (LPD), eller ii. milt som måler ≥ 14 cm i lengste vertikale dimensjon (LVD) med minimum 2 cm forstørrelse, eller iii. lever som måler ≥ 20 cm i LVD med minimum 2 cm forstørrelse, eller iv. perifert blod B-lymfocyttantall > 5000/uL.

5. Må oppfylle kriteriene for residiverende og/eller refraktær sykdom i henhold til IWCLL-retningslinjene (Hallek, 2008) til ≥ 1 tidligere behandling (med unntak av arm B) og ha bevis for sykdomsprogresjon som krever behandling på tidspunktet for studiestart som følger :

   en. For arm A og C må forsøkspersonene ha mottatt enten tidligere kjemoimmunterapi eller terapi med en godkjent BTK-hemmer med følgende unntak: i. Kjemoimmunterapi er ikke nødvendig hvis forsøkspersoner har spesifikke komorbiditeter som utelukker bruk av standard kjemoimmunterapi som oppfyller minst ett av følgende kriterier;

1. CIRS ≥ 6; 2. Kreatininclearance < 70 ml/min; 3. Forsøkspersonen er ikke en kandidat for kjemoimmunterapi etter utrederens oppfatning. ii. Behandling med en godkjent BTK-hemmer er ikke nødvendig hvis pasienten har kontraindikasjoner eller ikke er en kandidat for en slik terapi etter utrederens oppfatning. b. For arm B må forsøkspersoner med behandlingsnaive eller R/R CLL oppfylle følgende kriterier: i. Doseeskaleringsfase: Pasienter må ikke ha mottatt tidligere behandling med ibrutinib (eller andre godkjente BTK-hemmere) og må ha enten R/R CLL eller behandlingsnaiv (dvs. førstelinje) KLL hvis forsøkspersonen:

1. har 17p- og/eller TP53-mutasjon; eller
2. er uegnet for standard kjemoimmunterapi som oppfyller minst 1 av følgende komorbiditetskriterier: a. CIRS ≥ 6; b. Kreatininclearance < 70 ml/min; c. Forsøkspersonen er ikke en kandidat for kjemoimmunterapi etter etterforskerens oppfatning. Årsaken til ikke å være kandidat må dokumenteres i CRF. ii. Doseutvidelsesfase: Pasienter må ikke ha mottatt tidligere behandling med ibrutinib (eller andre godkjente BTK-hemmere) og må ha høyrisiko-KLL. Høy risiko er definert som: 1) 17p- og/eller TP53 mutasjonspositiv i behandlingsnaiv CLL; eller 2) 17p- og/eller TP53-mutasjonspositiv, og/eller kompleks karyotype, og/eller progresjon < 24 måneder etter fullføring av 1. linje kjemoimmunterapi i R/R CLL c. Pasienter med R/R SLL eller CLL med voluminøs sykdom (minst én lymfeknute som måler > 5,0 cm i diameter) anses å ha høyere risiko for å utvikle en TFR og kan bare registreres etter diskusjon med sponsors medisinske monitor og avtale om å avslutte medisinsk behandling ledelse.

6. Emner må ha følgende laboratorieverdier:

1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500 celler/mm3 eller ≥ 1000 celler/mm3 hvis sekundært til benmargspåvirkning av sykdom.
2. Blodplateantall ≥ 100 000 celler/mm3 (100 x 109/L) eller ≥ 50 000 celler/mm3 (50 x 109/L) hvis sekundært til benmargspåvirkning av sykdom.
3. Serumaspartattransaminase (AST/SGOT) eller alanintransaminase (ALT/SGPT) < 3,0 x øvre normalgrense (ULN) med mindre det skyldes sykdom.

4. Serumbilirubin < 1,5 x ULN med mindre det skyldes Gilberts syndrom.

   o Serumbilirubin ≤ 1,0 x ULN med mindre det skyldes Gilberts syndrom, kun behandlingsarm B (CC-122 i kombinasjon med ibrutinib)

5. Beregnet kreatininclearance på ≥ 60 ml/min.

6. Ingen bevis for TLS i henhold til Kairo-biskopens definisjon av laboratorie-TLS (personene kan bli registrert ved korrigering av elektrolyttavvik).

   7. ECOG PS (Eastern Cooperative Group Performance Status) på 0 eller 1. 8. Evne til å svelge orale kapsler uten problemer. 9. Risikostyringsplan for forebygging av graviditet:

1. Kvinner i fertil alder (FCBP) må gjennomgå graviditetstesting basert på frekvensen som er angitt i Pregnancy Prevention Risk Management Plan (PPRMP), og graviditetsresultatene må være negative.

2. Med mindre man praktiserer fullstendig avholdenhet fra heteroseksuelt samleie, må seksuelt aktiv FCBP godta å bruke adekvate prevensjonsmetoder som spesifisert i PPRMP.

   *For arm C må forsøkspersonene godta å bruke adekvate prevensjonsmetoder i 18 måneder (se obinutuzumab IB, PI og SmPC).

   – Fullstendig avholdenhet er kun akseptabelt i tilfeller der dette er den foretrukne og vanlige livsstilen til faget.

   - Periodisk avholdenhet (kalender eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable.

3. Menn (inkludert de som har gjennomgått en vasektomi) må praktisere fullstendig avholdenhet eller bruke barriereprevensjon (kondomer) når de deltar i seksuell aktivitet med FCBP som spesifisert i PPRMP.
4. Menn må samtykke i å ikke donere sæd eller sæd i løpet av studien og i 3 måneder etter siste dose av CC-122.

5. Alle fag må:

   - Forstå at (etterforskningsproduktet) IP kan ha en potensiell teratogene risiko.

   - Godta å avstå fra å donere blod mens du tar IP og etter seponering av IP.

   • Godta å ikke dele IP med en annen person.
6. Bortsett fra forsøkspersonen, skal FCBP og menn ikke håndtere IP eller berøre kapslene, med mindre hansker brukes.
7. Få råd om forholdsregler ved graviditet og risiko ved fostereksponering.

KUN ARM B:

10. Registrering i arm B vil være tillatt dersom ibrutinib anses som standarden for omsorg i klinisk praksis.

EKSPANSJONSKOHORT 2 AV ARM C:

11. Emner i Cohort 2 av Arm C må oppfylle følgende kriterier:

1. Personen må ha mottatt minst én BCR PI (ibrutinib, idelalisib eller annen godkjent BTK- eller PI3K-hemmer) og/eller venetoklaks;
2. Personen må enten være resistent mot eller intolerant overfor (dvs. behandlingssvikt) den siste BCR PI og/eller venetoklaks. Resistent defineres som residiverende eller refraktær pr

IWCLL2008:

Jeg. Tilbakefall er definert som en pasient som tidligere har oppnådd en CR eller PR, men etter en periode på 6 eller flere måneder, viser tegn på sykdomsprogresjon. ii. Refraktær er definert som å ikke oppnå CR eller PR, eller sykdomsprogresjon innen 6 måneder etter oppstart av behandling med en godkjent BTK- eller PI3K-hemmer (f.eks. ibrutinib, idelalisib) eller venetoclax. iii. Intoleranse er definert som manglende evne til å fortsette behandling med en BCR PI eller venetoclax på grunn av toksisitet eller på grunn av utvikling av en kontraindikasjon som gjør at pasienten ikke er kvalifisert til å motta videre behandling med en BCR PI eller venetoclax.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver betydelig medisinsk tilstand, laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom som ville hindre forsøkspersonen fra å delta i studien.
2. Enhver tilstand inkludert tilstedeværelse av laboratorieavvik, som setter forsøkspersonen i uakseptabel risiko hvis han/hun skulle delta i studien.
3. Enhver tilstand som forstyrrer evnen til å tolke data fra studien.
4. Tidligere autolog eller allogen stamcelletransplantasjon (SCT)/benmargstransplantasjon innen 12 måneder etter signering av ICD. Personer som fikk allogen SCT ≥ 12 måneder før signering av ICD kan være kvalifisert forutsatt at det ikke er noen pågående graft-versus-host-sykdom og ingen pågående immunsuppresjonsterapi.

5. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

   1. Pågående eller aktiv infeksjon som krever parenterale antibiotika.
   2. Ukontrollert diabetes mellitus.

   Jeg. De glykemiske målene for pasienter med diabetes bør ta hensyn til pasientenes alder, komorbiditeter, forventet levealder og funksjonsstatus og følge etablerte retningslinjer (f.eks. International Diabetes Federation, European Diabetes Working Party-retningslinjer og American Diabetes Association). For yngre (< 70 år) eller personer med forventet levealder ≥ 10 år, bør målet for glykosylert hemoglobin, type A1C (HbA1c) være < 7,0 %. Målet for HbA1c for eldre (≥ 70 år) forsøkspersoner eller forsøkspersoner med forventet levealder < 10 år bør være < 8,0 %. Det anbefales å konsultere en endokrinolog når man skal avgjøre om diabetes er optimalt kontrollert.

   c. Kronisk symptomatisk kongestiv hjertesvikt (Klasse III eller IV av New York Heart Association Classification for Heart Disease). d. Aktiv sentralnervesysteminvolvering som dokumentert ved spinalvæskecytologi eller bildediagnostikk. e. Ukontrollert autoimmun hemolytisk anemi eller trombocytopeni. f. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige medisinske tilstander som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen.

6. Anamnese med andre maligniteter med forventet levealder på < 2 år eller behov for behandling som ville forvirre studieresultatene. Dette inkluderer ikke følgende:

   1. Basalcellekarsinom i huden.
   2. Plateepitelkarsinom i huden.
   3. Karsinom in situ av livmorhalsen.
   4. Karsinom in situ i brystet.
   5. Karsinom in situ av blæren.
   6. Tilfeldige histologiske funn av prostatakreft (TNM-stadium av T1a eller T1b).

7. Kjent seropositivitet for eller historie med aktiv virusinfeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), eller hepatitt B- eller C-virus (HBV, HCV).

   en. Hepatitt B-screening er obligatorisk for alle pasienter (HBsAg og anti-HBc). Pasienter med aktiv hepatitt B-sykdom bør ikke behandles med obinutuzumab. Pasienter bør henvises til spesialist dersom de er bærere før behandling starter (se PI eller SmPC). Personer som er positive for anti-HBc og/eller anti-HBs, men negative for HBsAg og HBV DNA kan behandles etter konsultasjon med en hepatolog.

8. Enhver perifer nevropati ≥ NCI CTCAE grad 2.
9. Bruk av systemiske kortikosteroider i doser større enn prednison tilsvarende 20 mg/dag.
10. Medisiner med høy sannsynlighet for å forårsake QT-forlengelse eller torsades de pointes. Personer på kroniske medisiner i denne kategorien kan melde seg på etter diskusjon med den medisinske monitoren hvis endring av disse medisinene ikke er i pasientens medisinske interesse.
11. Anamnese med overfølsomhet overfor IMiDs® (lenalidomid, pomalidomid, thalidomid).

12. Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikante hjertesykdommer, inkludert noen av følgende:

    1. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 45 % som bestemt ved MUGA-skanning eller ekkokardiogram (ECHO).
    2. Komplett venstre buntgren, eller bifasikulær, blokk.
    3. Medfødt langt QT-syndrom.
    4. Vedvarende eller ukontrollerte ventrikulære arytmier eller atrieflimmer.
    5. QTcF > 470 msek på screening-EKG (gjennomsnitt av trippelopptak).
    6. Ustabil angina pectoris eller hjerteinfarkt ≤ 6 måneder før oppstart av CC 122.
    7. Ukontrollert kongestiv hjertesvikt eller ukontrollert hypertensjon.
    8. Troponin-T-verdi >0,4 ng/mL eller BNP >300 pg/mL. Personer med baseline troponin-T >ULN eller BNP >100 pg/ml er kvalifiserte, men må ha kardiologevaluering før innmelding i studien for baselinevurdering og optimalisering av kardiobeskyttende terapi.

13. Kjemoterapi, strålebehandling, undersøkelse mot kreftbehandling eller større kirurgi innen 28 dager etter dag 1 dosering med følgende unntak:

    en. Arm A: Minst 5 dagers utvasking etter seponering av ibrutinib-behandling (eller andre BTK-hemmere) er nødvendig; bare de forsøkspersonene uten rask sykdomsprogresjon i løpet av den 5-dagers utvaskingen vil få lov til å melde seg inn i arm A.

    Jeg. Rask sykdomsprogresjon er definert som følger:

1. For personer med målbar knutesykdom overstiger økningen i summen av diametre til de største lymfeknutene (opptil 3 knuter).

1 cm per dag ELLER diameteren til den største lymfeknuten overstiger 5 cm i løpet av 5 dagers utvasking. 2. For personer med lymfocytose overstiger økningen i ALC 2x109/L per dag ELLER ALC overstiger 100 000 x109/L i løpet av den 5-dagers utvaskingen; b. Arm C: Ingen minimum utvasking er nødvendig etter seponering av ibrutinib (eller andre BTK-hemmere) c. Godkjente PI3-kinasehemmere: Forsøkspersoner kan starte studiebehandling innen 3 dager etter seponering av godkjente PI3-kinasehemmere.

14. Vedvarende diaré eller malabsorpsjon ≥ NCI CTCAE grad 2, til tross for medisinsk behandling 15. Aktiv sykdomstransformasjon (dvs. Richters syndrom); personer med Richters syndrom som har løst > 2 år fra signering av ICD er kvalifisert.

16. Kjent akutt eller kronisk pankreatitt 17. Drektige eller ammende kvinner

Kun arm B (CC-122 i kombinasjon med ibrutinib):

18. Tidligere behandling med en BTK-hemmer 19. Tilstedeværelse av transfusjonsavhengig trombocytopeni eller en historie med blødningsforstyrrelser eller kliniske tilstander (f.eks. gastrointestinal blødning eller konstitusjonelle lidelser) som kan øke risikoen for livstruende blødninger ved trombocytopeni 20. Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før signering av ICD 21. Medisiner som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A4/5 (f.eks. itrakonazol, ketokonazol, klaritromycin, ritonavir, fenytoin, pentobarbital og rifampin) bør endres; forsøkspersoner som ikke kan endre disse medisinene må ekskluderes.

22. Bruk av samtidig antikoagulasjon med warfarin eller andre vitamin K-antagonister er forbudt, det samme er behandling med disse midlene de 7 dagene før signering av ICD. Bruk av andre antikoagulantia (f.eks. hepariner) og blodplatehemmende midler er tillatt etter etterforskerens skjønn.

Kun arm C (CC-122 i kombinasjon med obinutuzumab):

23. Overfølsomhet overfor obinutuzumab