Een fase 1/2, open-label, dosisbepalingsonderzoek om CC-122 in combinatie met ibrutinib en obinutuzumab te evalueren bij proefpersonen met chronische lymfatische leukemie/klein lymfatisch lymfoom (ENHANCE)

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen ≥ 18 jaar en ≤ 80 jaar oud op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier.
2. Een geïnformeerd toestemmingsformulier begrijpen en vrijwillig ondertekenen voordat er studiegerelateerde beoordelingen/procedures worden uitgevoerd.
3. In staat zijn zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.

4. Moet een gedocumenteerde diagnose van CLL/SLL hebben die behandeling vereist (volgens de IWCLL-richtlijnen). In aanvulling:

   A. Aanwezigheid van ten minste één klinisch meetbare laesie: i. nodale laesie die ≥ 1,5 cm meet in langste afmeting (LD) en ≥ 1,0 cm in langste loodrechte afmeting (LPD), of ii. milt die ≥ 14 cm meet in langste verticale afmeting (LVD) met een vergroting van minimaal 2 cm, of iii. lever die ≥ 20 cm meet in LVD met een vergroting van minimaal 2 cm, of iv. aantal B-lymfocyten in perifeer bloed > 5000/uL.

5. Moet voldoen aan de criteria voor recidiverende en/of refractaire ziekte volgens de IWCLL-richtlijnen (Hallek, 2008) tot ≥ 1 eerdere behandeling (met uitzondering van arm B) en bewijs hebben van ziekteprogressie die behandeling vereist op het moment van aanvang van het onderzoek, als volgt :

   A. Voor arm A en C moeten proefpersonen ofwel eerdere chemo-immunotherapie ofwel therapie met een goedgekeurde BTK-remmer hebben gekregen, met de volgende uitzonderingen: i. Chemo-immunotherapie is niet vereist als proefpersonen specifieke comorbiditeiten hebben die het gebruik van standaard chemo-immunotherapie uitsluiten die aan ten minste 1 van de volgende criteria voldoet;

1. CIRS ≥ 6; 2. Creatinineklaring < 70 ml/min; 3. Proefpersoon is naar mening van onderzoeker geen kandidaat voor chemo-immunotherapie. ii. Behandeling met een goedgekeurde BTK-remmer is niet vereist als de proefpersoon contra-indicaties heeft of volgens de onderzoeker geen kandidaat is voor een dergelijke therapie. B. Voor arm B moeten proefpersonen met therapienaïeve of R/R CLL aan de volgende criteria voldoen: i. Dosisescalatiefase: Proefpersonen mogen geen eerdere behandeling met ibrutinib (of andere goedgekeurde BTK-remmers) hebben gekregen en moeten R/R CLL of behandelingsnaïeve (dwz eerstelijns) CLL hebben als de proefpersoon:

1. 17p- en/of TP53-mutatie heeft; of
2. is niet geschikt voor standaard chemo-immunotherapie en voldoet aan ten minste 1 van de volgende comorbiditeitscriteria: a. CIRS ≥ 6; B. Creatinineklaring < 70 ml/min; C. Proefpersoon komt naar het oordeel van de onderzoeker niet in aanmerking voor chemo-immunotherapie. De reden om geen kandidaat te zijn, moet worden gedocumenteerd in CRF. ii. Dosisuitbreidingsfase: proefpersonen mogen geen eerdere behandeling met ibrutinib (of andere goedgekeurde BTK-remmers) hebben gekregen en moeten CLL met een hoog risico hebben. Hoog risico wordt gedefinieerd als: 1) 17p- en/of TP53-mutatiepositief bij niet eerder behandelde CLL; of 2) 17p- en/of TP53-mutatiepositief, en/of complex karyotype, en/of progressie < 24 maanden na voltooiing van eerstelijns chemo-immunotherapie bij R/R CLL c. Proefpersonen met R/R SLL of CLL met omvangrijke ziekte (minstens één lymfeklier met een diameter > 5,0 cm) worden geacht een hoger risico te lopen op het ontwikkelen van een TFR en mogen alleen worden ingeschreven na overleg met de medische monitor van de sponsor en instemming met het sluiten van de medische dienst. beheer.

6. Proefpersonen moeten de volgende laboratoriumwaarden hebben:

1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500 cellen/mm3 of ≥ 1000 cellen/mm3 indien secundair aan beenmergbetrokkenheid door ziekte.
2. Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000 cellen/mm3 (100 x 109/l) of ≥ 50.000 cellen/mm3 (50 x 109/l) indien secundair aan beenmergbetrokkenheid door ziekte.
3. Serumaspartaattransaminase (AST/SGOT) of alaninetransaminase (ALT/SGPT) < 3,0 x bovengrens van normaal (ULN), tenzij door ziekte.

4. Serumbilirubine < 1,5 x ULN tenzij door het syndroom van Gilbert.

   o Serumbilirubine ≤ 1,0 x ULN tenzij vanwege het syndroom van Gilbert, alleen behandelingsarm B (CC-122 in combinatie met ibrutinib)

5. Berekende creatinineklaring van ≥ 60 ml/min.

6. Geen bewijs van TLS volgens de Cairo-Bishop-definitie van laboratorium-TLS (proefpersonen kunnen worden ingeschreven na correctie van elektrolytafwijkingen).

   7. ECOG PS (Eastern Cooperative Group Performance Status) van 0 of 1. 8. Vermogen om orale capsules zonder moeite door te slikken. 9. Risicobeheerplan voor zwangerschapspreventie:

1. Vrouwtjes in de vruchtbare leeftijd (FCBP) moeten een zwangerschapstest ondergaan op basis van de frequentie die wordt beschreven in het Pregnancy Prevention Risk Management Plan (PPRMP) en de zwangerschapsresultaten moeten negatief zijn.

2. Tenzij het beoefenen van volledige onthouding van heteroseksuele omgang, moet seksueel actieve FCBP ermee instemmen om adequate anticonceptiemethoden te gebruiken zoals gespecificeerd in de PPRMP.

   *Voor arm C moeten proefpersonen ermee instemmen om gedurende 18 maanden adequate anticonceptiemethoden te gebruiken (zie de IB, PI en SmPC van obinutuzumab).

   - Volledige onthouding is alleen acceptabel in gevallen waarin dit de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon is.

   - Periodieke onthouding (kalender ovulatie, symptothermische, post-ovulatie methoden) en onthouding zijn niet acceptabel.

3. Mannen (inclusief degenen die een vasectomie hebben ondergaan) moeten volledige onthouding beoefenen of barrière-anticonceptie (condooms) gebruiken bij seksuele activiteiten met FCBP, zoals gespecificeerd in de PPRMP.
4. Mannetjes moeten ermee instemmen geen sperma of sperma te doneren voor de duur van het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis CC-122.

5. Alle vakken moeten:

   - Begrijp dat het (onderzoeksproduct) IP een mogelijk teratogeen risico kan hebben.

   - Ga ermee akkoord om geen bloed te doneren tijdens het gebruik van IP en na stopzetting van IP.

   • Ga akkoord om IP niet met iemand anders te delen.
6. Afgezien van de proefpersoon mogen FCBP en mannen het IP niet aanraken of de capsules aanraken, tenzij handschoenen worden gedragen.
7. Laat u adviseren over voorzorgsmaatregelen tijdens de zwangerschap en de risico's van blootstelling van de foetus.

ALLEEN ARM B:

10. Inschrijving in groep B is toegestaan ​​als ibrutinib wordt beschouwd als de standaardbehandeling in de klinische praktijk.

UITBREIDING COHORT 2 VAN ARM C:

11. Proefpersonen in cohort 2 van groep C moeten aan de volgende criteria voldoen:

1. Proefpersoon moet ten minste één BCR PI (ibrutinib, idelalisib of andere goedgekeurde BTK- of PI3K-remmer) en/of venetoclax hebben gekregen;
2. Proefpersoon moet resistent zijn tegen of intolerant zijn voor (d.w.z. falen van de behandeling) de laatste BCR PI en/of venetoclax. Resistent wordt gedefinieerd als recidiverend of refractair per

IWCLL2008:

i. Terugval wordt gedefinieerd als een patiënt die eerder een CR of PR heeft bereikt, maar na een periode van 6 of meer maanden tekenen van ziekteprogressie vertoont. ii. Refractair wordt gedefinieerd als het niet bereiken van een CR of PR, of ziekteprogressie binnen 6 maanden na aanvang van de behandeling met een goedgekeurde BTK- of PI3K-remmer (bijv. ibrutinib, idelalisib) of venetoclax. iii. Intolerantie wordt gedefinieerd als het onvermogen om de behandeling met een BCR PI of venetoclax voort te zetten als gevolg van toxiciteit of als gevolg van het ontstaan ​​van een contra-indicatie waardoor de patiënt niet in aanmerking komt voor verdere behandeling met een BCR PI of venetoclax.

Uitsluitingscriteria:

1. Elke significante medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische ziekte waardoor de proefpersoon niet aan het onderzoek kan deelnemen.
2. Elke aandoening, inclusief de aanwezigheid van laboratoriumafwijkingen, waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij aan het onderzoek zou deelnemen.
3. Elke aandoening die het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren in de war brengt.
4. Eerdere autologe of allogene stamceltransplantatie (SCT)/beenmergtransplantatie binnen 12 maanden na ondertekening van de ICD. Proefpersonen die allogene SCT ≥ 12 maanden vóór ondertekening van de ICD hebben gekregen, kunnen in aanmerking komen, op voorwaarde dat er geen sprake is van een aanhoudende graft-versus-hostziekte en dat er geen aanhoudende immuunsuppressietherapie is.

5. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot:

   1. Lopende of actieve infectie die parenterale antibiotica vereist.
   2. Ongecontroleerde diabetes mellitus.

   i. De glykemische doelen voor patiënten met diabetes moeten rekening houden met leeftijd, comorbiditeit, levensverwachting en functionele status van de patiënten en moeten de vastgestelde richtlijnen volgen (bijv. International Diabetes Federation, de richtlijnen van de European Diabetes Working Party en de American Diabetes Association). Voor jongere (< 70 jaar oud) of proefpersonen met een levensverwachting ≥ 10 jaar, moet het beoogde geglycosyleerde hemoglobine, type A1C (HbA1c) < 7,0% zijn. Het streef-HbA1c voor oudere (≥ 70 jaar) proefpersonen of proefpersonen met een levensverwachting < 10 jaar moet < 8,0% zijn. Overleg met een endocrinoloog wordt aanbevolen om te beslissen of diabetes optimaal onder controle is.

   C. Chronisch symptomatisch congestief hartfalen (Klasse III of IV van de New York Heart Association Classification for Heart Disease). D. Actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel zoals gedocumenteerd door cytologie of beeldvorming van het ruggenmergvocht. e. Ongecontroleerde auto-immune hemolytische anemie of trombocytopenie. F. Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende medische aandoeningen die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of de naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen.

6. Geschiedenis van tweede maligniteiten met een levensverwachting van < 2 jaar of vereiste van therapie die de onderzoeksresultaten zou verwarren. Dit omvat niet het volgende:

   1. Basaalcelcarcinoom van de huid.
   2. Plaveiselcelcarcinoom van de huid.
   3. Carcinoom in situ van de baarmoederhals.
   4. Carcinoom in situ van de borst.
   5. Carcinoom in situ van de blaas.
   6. Incidentele histologische bevinding van prostaatkanker (TNM-stadium van T1a of T1b).

7. Bekende seropositiviteit voor of geschiedenis van actieve virale infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis B- of C-virus (HBV, HCV).

   A. Hepatitis B-screening is verplicht voor alle patiënten (HBsAg en anti-HBc). Patiënten met actieve hepatitis B-ziekte mogen niet met obinutuzumab worden behandeld. Patiënten moeten worden doorverwezen naar een specialist als ze drager zijn voordat de behandeling start (zie PI of SmPC). Proefpersonen die positief zijn voor anti-HBc en/of anti-HBs maar negatief voor HBsAg en HBV DNA kunnen worden behandeld na overleg met een hepatoloog.

8. Elke perifere neuropathie ≥ NCI CTCAE Graad 2.
9. Gebruik van systemische corticosteroïden in doses hoger dan prednison overeenkomend met 20 mg/dag.
10. Geneesmiddelen met een grote kans om QT-verlenging of torsades de pointes te veroorzaken. Onderwerpen die chronische medicijnen gebruiken in deze categorie kunnen zich inschrijven na overleg met de medische monitor als het wijzigen van deze medicijnen niet in het beste medische belang van de patiënt is.
11. Geschiedenis van overgevoeligheid voor IMiDs® (lenalidomide, pomalidomide, thalidomide).

12. Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartaandoeningen, waaronder een van de volgende:

    1. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 45% zoals bepaald door MUGA-scan of echocardiogram (ECHO).
    2. Compleet linker bundeltakblok of bifasiculair blok.
    3. Congenitaal lang QT-syndroom.
    4. Aanhoudende of ongecontroleerde ventriculaire aritmieën of atriale fibrillatie.
    5. QTcF > 470 msec op screening-ECG (gemiddelde van opnames in drievoud).
    6. Instabiele angina pectoris of myocardinfarct ≤ 6 maanden voor aanvang van CC 122.
    7. Ongecontroleerd congestief hartfalen of ongecontroleerde hypertensie.
    8. Troponine-T-waarde >0,4 ng/ml of BNP >300 pg/ml. Proefpersonen met baseline troponine-T >ULN of BNP >100 pg/ml komen in aanmerking, maar moeten voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek door een cardioloog worden beoordeeld voor baselinebeoordeling en optimalisatie van cardioprotectieve therapie.

13. Chemotherapie, radiotherapie, antikankertherapie in onderzoek of grote operatie binnen 28 dagen na dosering op dag 1, met de volgende uitzonderingen:

    A. Arm A: Een wash-out van minimaal 5 dagen na stopzetting van de behandeling met ibrutinib (of andere BTK-remmers) is vereist; alleen die proefpersonen zonder snelle ziekteprogressie tijdens de 5-daagse wash-out mogen zich inschrijven in arm A.

    i. Snelle ziekteprogressie wordt als volgt gedefinieerd:

1. Voor proefpersonen met een meetbare klierziekte is de toename van de som van de diameters van de grootste lymfeklieren (tot 3 klieren) groter dan

1 cm per dag OF de diameter van de grootste lymfeklier is groter dan 5 cm tijdens de 5-daagse wash-out. 2. Voor proefpersonen met lymfocytose is de toename van de ALC groter dan 2x109/l per dag OF de ALC is hoger dan 100.000 x109/l tijdens de 5-daagse wash-out; B. Arm C: Er is geen minimale wash-out vereist na stopzetting van ibrutinib (of andere BTK-remmers) c. Goedgekeurde PI3-kinaseremmers: proefpersonen kunnen de onderzoeksbehandeling starten binnen 3 dagen na stopzetting van goedgekeurde PI3-kinaseremmers.

14. Aanhoudende diarree of malabsorptie ≥ NCI CTCAE Graad 2, ondanks medische behandeling 15. Actieve ziektetransformatie (dwz het syndroom van Richter); personen met het syndroom van Richter die meer dan 2 jaar na ondertekening van de ICD zijn verdwenen, komen in aanmerking.

16. Bekende acute of chronische pancreatitis 17. Zwangere of zogende vrouwtjes

Alleen arm B (CC-122 in combinatie met ibrutinib):

18. Voorafgaande behandeling met een BTK-remmer 19. Aanwezigheid van transfusie-afhankelijke trombocytopenie of een voorgeschiedenis van bloedingsstoornissen of klinische aandoeningen (bijv. gastro-intestinale bloedingen of constitutionele stoornissen) die het risico op levensbedreigende bloedingen bij trombocytopenie kunnen verhogen. Voorgeschiedenis van beroerte of intracraniale bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan ondertekening van de ICD 21. Medicijnen die sterke remmers of inductoren zijn van CYP3A4/5 (bijv. itraconazol, ketoconazol, claritromycine, ritonavir, fenytoïne, pentobarbital en rifampicine) moeten worden gewijzigd; proefpersonen die deze medicijnen niet kunnen veranderen, moeten worden uitgesloten.

22. Gelijktijdig gebruik van anticoagulantia met warfarine of andere vitamine K-antagonisten is verboden, evenals behandeling met deze middelen in de 7 dagen voorafgaand aan de ondertekening van de ICD. Het gebruik van andere anticoagulantia (bijv. heparines) en plaatjesaggregatieremmers is toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker.

Alleen arm C (CC-122 in combinatie met obinutuzumab):

23. Overgevoeligheid voor obinutuzumab