Фаза 1/2, открытое исследование по подбору дозы для оценки CC-122 в комбинации с ибрутинибом и обинутузумабом у субъектов с хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой (ENHANCE)

Критерии включения:

1. Субъекты в возрасте ≥ 18 лет и ≤ 80 лет на момент подписания формы информированного согласия.
2. Понять и добровольно подписать форму информированного согласия до проведения любых оценок/процедур, связанных с исследованием.
3. Способен соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола.

4. Должен иметь документально подтвержденный диагноз ХЛЛ/СЛЛ, требующий лечения (в соответствии с рекомендациями IWCLL). Кроме того:

   а. Наличие хотя бы одного клинически поддающегося измерению поражения: i. узловое поражение размером ≥ 1,5 см в самом длинном измерении (LD) и ≥ 1,0 см в самом длинном перпендикулярном измерении (LPD), или ii. селезенка размером ≥ 14 см в наибольшем вертикальном измерении (LVD) с увеличением минимум на 2 см, или iii. печень размером ≥ 20 см в ДЛЖ с увеличением минимум на 2 см, или iv. количество В-лимфоцитов периферической крови > 5000/мкл.

5. Должен соответствовать критериям рецидива и / или рефрактерного заболевания в соответствии с рекомендациями IWCLL (Hallek, 2008) до ≥ 1 предшествующего лечения (за исключением группы B) и иметь доказательства прогрессирования заболевания, требующего лечения на момент включения в исследование, как указано ниже. :

   а. Для групп A и C субъекты должны пройти либо предшествующую химиоиммунотерапию, либо терапию одобренным ингибитором BTK со следующими исключениями: i. Химиоиммунотерапия не требуется, если у субъектов есть определенные сопутствующие заболевания, препятствующие использованию стандартной химиоиммунотерапии, отвечающей по крайней мере 1 из следующих критериев;

1. CIRS ≥ 6; 2. Клиренс креатинина < 70 мл/мин; 3. Субъект не является кандидатом на химиоиммунотерапию по мнению исследователя. II. Лечение одобренным ингибитором BTK не требуется, если субъект имеет противопоказания или не является кандидатом на такую ​​терапию, по мнению исследователя. б. Для группы B субъекты с ранее не получавшим лечение или рефрактерным ХЛЛ должны соответствовать следующим критериям: i. Фаза повышения дозы: Субъекты не должны ранее получать лечение ибрутинибом (или любыми другими одобренными ингибиторами BTK) и должны иметь либо рефрактерный ХЛЛ, либо ХЛЛ, ранее не получавший лечения (т. е. ХЛЛ первой линии), если субъект:

1. имеет мутацию 17p- и/или TP53; или
2. не подходит для стандартной химиоиммунотерапии и соответствует хотя бы одному из следующих критериев сопутствующих заболеваний: а. CIRS ≥ 6; б. Клиренс креатинина < 70 мл/мин; в. Субъект не является кандидатом на химиоиммунотерапию, по мнению исследователя. Причина, по которой вы не являетесь кандидатом, должна быть задокументирована в CRF. II. Фаза увеличения дозы: Субъекты не должны ранее получать лечение ибрутинибом (или любыми другими одобренными ингибиторами BTK) и должны иметь высокий риск ХЛЛ. Высокий риск определяется как: 1) положительная мутация 17p и/или TP53 у пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения; или 2) положительная мутация 17p- и/или TP53, и/или сложный кариотип, и/или прогрессирование < 24 месяцев после завершения химиоиммунотерапии 1-й линии при Р/Р ХЛЛ c. Субъекты с R / R SLL или CLL с объемным заболеванием (по крайней мере, один лимфатический узел размером> 5,0 см в диаметре) считаются подверженными более высокому риску развития TFR и могут быть включены только после обсуждения с медицинским монитором спонсора и согласие закрыть медицинские управление.

6. Субъекты должны иметь следующие лабораторные показатели:

1. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500 клеток/мм3 или ≥ 1000 клеток/мм3, если заболевание является вторичным по отношению к поражению костного мозга.
2. Количество тромбоцитов ≥ 100 000 клеток/мм3 (100 x 109/л) или ≥ 50 000 клеток/мм3 (50 x 109/л) при вторичном поражении костного мозга заболеванием.
3. Аспартаттрансаминаза сыворотки (AST/SGOT) или аланинтрансаминаза (ALT/SGPT) <3,0 x верхний предел нормы (ULN), если только это не связано с болезнью.

4. Билирубин сыворотки < 1,5 x ULN, если только это не связано с синдромом Жильбера.

   o Билирубин в сыворотке ≤ 1,0 x ULN, за исключением случаев синдрома Жильбера, только группа лечения B (CC-122 в комбинации с ибрутинибом)

5. Расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин.

6. Нет признаков СЛО в соответствии с определением лабораторного СЛО по Каиро-Бишопу (субъекты могут быть включены в исследование после коррекции нарушений электролитного баланса).

   7. ECOG PS (Статус эффективности Восточной кооперативной группы) 0 или 1. 8. Способность без труда глотать пероральные капсулы. 9. План управления рисками предотвращения беременности:

1. Женщины детородного возраста (FCBP) должны проходить тестирование на беременность с частотой, указанной в Плане управления рисками предотвращения беременности (PPRMP), и результаты беременности должны быть отрицательными.

2. Если не практикуется полное воздержание от гетеросексуальных контактов, сексуально активные FCBP должны согласиться на использование адекватных методов контрацепции, как указано в PPRMP.

   * Для группы C субъекты должны согласиться использовать адекватные методы контрацепции в течение 18 месяцев (см. обинутузумаб IB, PI и SmPC).

   - Полное воздержание допустимо только в тех случаях, когда это предпочтительный и обычный образ жизни субъекта.

   - периодическое воздержание (календарный овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция недопустимы.

3. Мужчины (включая тех, кто перенес вазэктомию) должны практиковать полное воздержание или использовать барьерную контрацепцию (презервативы) при вступлении в половую жизнь с FCBP, как указано в PPRMP.
4. Мужчины должны согласиться не сдавать сперму или сперму на время исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы CC-122.

5. Все предметы должны:

   - Понимать, что IP (исследуемый продукт) может иметь потенциальный тератогенный риск.

   - Согласитесь воздерживаться от сдачи крови во время приема IP и после прекращения приема IP.

   • Согласитесь не передавать IP другому лицу.
6. За исключением субъекта, FCBP и мужчины не должны прикасаться к IP или касаться капсул, если только они не надеты перчатки.
7. Проконсультируйтесь о мерах предосторожности при беременности и рисках воздействия на плод.

ТОЛЬКО РУКА B:

10. Зачисление в группу B будет разрешено, если ибрутиниб будет считаться стандартом лечения в клинической практике.

РАСШИРЕННАЯ КОГОРТА 2 РУКОЯТКИ C:

11. Субъекты в когорте 2 группы C должны соответствовать следующим критериям:

1. Субъект должен получить по крайней мере один ИП BCR (ибрутиниб, иделалисиб или другой утвержденный ингибитор BTK или PI3K) и/или венетоклакс;
2. Субъект должен быть либо устойчивым, либо непереносимым (т. е. неэффективным при лечении) последним ИП BCR и/или венетоклаксом. Резистентность определяется как рецидивирующая или рефрактерная по

IWCLL2008:

я. Рецидив определяется как пациент, который ранее достиг CR или PR, но после периода 6 или более месяцев демонстрирует признаки прогрессирования заболевания. II. Рефрактерность определяется как отсутствие достижения CR или PR или прогрессирования заболевания в течение 6 месяцев после начала лечения одобренным ингибитором BTK или PI3K (например, ибрутинибом, иделалисибом) или венетоклаксом. III. Непереносимость определяется как неспособность продолжать лечение ИП BCR или венетоклаксом из-за токсичности или из-за развития противопоказаний, которые лишают субъекта права на дальнейшее лечение ИП BCR или венетоклаксом.

Критерий исключения:

1. Любое серьезное заболевание, отклонения в лабораторных показателях или психическое заболевание, которые могут помешать субъекту участвовать в исследовании.
2. Любое состояние, включая наличие отклонений в лабораторных показателях, которое подвергает субъекта неприемлемому риску, если он/она будет участвовать в исследовании.
3. Любое состояние, которое мешает способности интерпретировать данные исследования.
4. Предшествующая аутологичная или аллогенная трансплантация стволовых клеток (ТСК)/трансплантация костного мозга в течение 12 месяцев после подписания МКБ. Субъекты, получившие аллогенную ТСК за ≥ 12 месяцев до подписания МКБ, могут иметь право на участие при условии отсутствия продолжающейся реакции «трансплантат против хозяина» и отсутствия проводимой иммуносупрессивной терапии.

5. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:

   1. Текущая или активная инфекция, требующая парентерального введения антибиотиков.
   2. Неконтролируемый сахарный диабет.

   я. Целевые гликемические показатели для субъектов с диабетом должны учитывать возраст, сопутствующие заболевания, ожидаемую продолжительность жизни и функциональное состояние субъектов и соответствовать установленным руководствам (например, Международной диабетической федерации, рекомендациям Европейской рабочей группы по диабету и Американской диабетической ассоциации). Для более молодых (< 70 лет) или лиц с ожидаемой продолжительностью жизни ≥ 10 лет целевой уровень гликозилированного гемоглобина типа A1C (HbA1c) должен составлять < 7,0%. Целевой показатель HbA1c для пожилых людей (≥ 70 лет) или лиц с ожидаемой продолжительностью жизни < 10 лет должен составлять < 8,0%. При принятии решения об оптимальном контроле диабета рекомендуется консультация с эндокринологом.

   в. Хроническая симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по классификации сердечно-сосудистых заболеваний Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). д. Активное поражение центральной нервной системы, подтвержденное цитологией или визуализацией спинномозговой жидкости. е. Неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия или тромбоцитопения. ф. Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания, которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола.

6. Наличие в анамнезе вторых злокачественных новообразований с ожидаемой продолжительностью жизни менее 2 лет или потребностью в терапии, которая могла бы исказить результаты исследования. Это не включает следующее:

   1. Базальноклеточный рак кожи.
   2. Плоскоклеточный рак кожи.
   3. Карцинома in situ шейки матки.
   4. Карцинома in situ молочной железы.
   5. Карцинома in situ мочевого пузыря.
   6. Случайная гистологическая находка рака предстательной железы (стадия TNM T1a или T1b).

7. Известная серопозитивность или наличие в анамнезе активной вирусной инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирусом гепатита В или С (ВГВ, ВГС).

   а. Скрининг на гепатит В обязателен для всех пациентов (HBsAg и анти-HBc). Пациентов с активным гепатитом В не следует лечить обинутузумабом. Пациенты должны быть направлены к специалисту, если они являются носителями, до начала лечения (см. PI или SmPC). Субъекты с положительным результатом на анти-HBc и/или анти-HBs, но отрицательным на HBsAg и ДНК HBV, могут лечиться после консультации с гепатологом.

8. Любая периферическая невропатия ≥ NCI CTCAE Grade 2.
9. Применение системных кортикостероидов в дозах, превышающих дозу преднизолона, эквивалентную 20 мг/сут.
10. Лекарственные препараты с высокой вероятностью могут вызвать удлинение интервала QT или желудочковую тахикардию типа «пируэт». Субъекты, постоянно принимающие лекарства из этой категории, могут зарегистрироваться после обсуждения с медицинским наблюдателем, если изменение этих лекарств не отвечает лучшим медицинским интересам пациента.
11. Гиперчувствительность к IMiDs® (леналидомид, помалидомид, талидомид) в анамнезе.

12. Нарушение сердечной функции или клинически значимое заболевание сердца, включая любое из следующего:

    1. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <45% по данным сканирования MUGA или эхокардиограммы (ЭХО).
    2. Полная блокада левой ножки пучка Гиса или бифасикулярная блокада.
    3. Врожденный синдром удлиненного интервала QT.
    4. Стойкие или неконтролируемые желудочковые аритмии или мерцательная аритмия.
    5. QTcF > 470 мс на скрининговой ЭКГ (среднее значение по трем записям).
    6. Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда ≤ 6 месяцев до начала CC 122.
    7. Неконтролируемая застойная сердечная недостаточность или неконтролируемая артериальная гипертензия.
    8. Значение тропонина-Т >0,4 нг/мл или BNP >300 пг/мл. Субъекты с исходным уровнем тропонина-Т >ВГН или МНП >100 пг/мл имеют право на участие, но перед включением в исследование должны пройти обследование у кардиолога для исходной оценки и оптимизации кардиопротекторной терапии.

13. Химиотерапия, лучевая терапия, экспериментальная противораковая терапия или серьезное хирургическое вмешательство в течение 28 дней после введения дозы в 1-й день со следующими исключениями:

    а. Группа A: после прекращения терапии ибрутинибом (или другими ингибиторами BTK) требуется минимум 5-дневное вымывание; только те субъекты без быстрого прогрессирования заболевания в течение 5-дневного вымывания будут допущены к включению в группу A.

    я. Быстрое прогрессирование заболевания определяется следующим образом:

1. У лиц с поддающимся измерению узловым заболеванием увеличение суммы диаметров крупнейших лимфатических узлов (до 3 узлов) превышает

1 см в день ИЛИ диаметр самого большого лимфатического узла превышает 5 см в течение 5-дневного вымывания. 2. Для субъектов с лимфоцитозом увеличение ALC превышает 2x109/л в день ИЛИ ALC превышает 100 000x109/л во время 5-дневного вымывания; б. Группа C: После прекращения приема ибрутиниба (или других ингибиторов BTK) минимального вымывания не требуется. c. Утвержденные ингибиторы киназы PI3: Субъекты могут начать лечение в течение 3 дней после прекращения приема утвержденных ингибиторов киназы PI3.

14. Стойкая диарея или мальабсорбция ≥ NCI CTCAE Grade 2, несмотря на медикаментозное лечение 15. трансформация активного заболевания (т.е. синдром Рихтера); субъекты с синдромом Рихтера, который разрешился более чем через 2 года после подписания МКБ, имеют право на участие.

16. Известный острый или хронический панкреатит 17. Беременные или кормящие самки

Только группа B (CC-122 в сочетании с ибрутинибом):

18. Предварительное лечение ингибитором БТК 19. Наличие трансфузионно-зависимой тромбоцитопении или нарушений свертываемости крови в анамнезе или клинических состояний (например, желудочно-кишечных кровотечений или конституциональных нарушений), которые могут увеличить риск опасного для жизни кровотечения при тромбоцитопении 20. История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до подписания МКБ 21. Лекарства, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4/5 (например, итраконазол, кетоконазол, кларитромицин, ритонавир, фенитоин, пентобарбитал и рифампин), должны быть заменены; субъекты, которые не могут изменить эти лекарства, должны быть исключены.

22. Запрещено одновременное применение антикоагулянтов с варфарином или другими антагонистами витамина К, а также лечение этими препаратами за 7 дней до подписания МКБ. Использование других антикоагулянтов (например, гепаринов) и антиагрегантов допускается по усмотрению исследователя.

Только группа C (CC-122 в комбинации с обинутузумабом):

23. Повышенная чувствительность к обинутузумабу.