Une étude de phase 1/2, ouverte, de recherche de dose pour évaluer le CC-122 en association avec l'ibrutinib et l'obinutuzumab chez des sujets atteints de leucémie lymphoïde chronique/lymphome lymphocytaire de petite taille (ENHANCE)

Critère d'intégration:

1. Sujets âgés de ≥ 18 ans et ≤ 80 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
2. Comprendre et signer volontairement un formulaire de consentement éclairé avant toute évaluation/procédure liée à l'étude.
3. Capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.

4. Doit avoir un diagnostic documenté de LLC / SLL nécessitant un traitement (selon les directives de l'IWCLL). En outre:

   un. Présence d'au moins une lésion cliniquement mesurable : i. lésion ganglionnaire qui mesure ≥ 1,5 cm dans la dimension la plus longue (LD) et ≥ 1,0 cm dans la dimension perpendiculaire la plus longue (LPD), ou ii. rate qui mesure ≥ 14 cm dans la dimension verticale la plus longue (LVD) avec un agrandissement minimum de 2 cm, ou iii. foie qui mesure ≥ 20 cm dans la LVD avec un agrandissement minimum de 2 cm, ou iv. nombre de lymphocytes B du sang périphérique > 5000/uL.

5. Doit répondre aux critères de maladie récidivante et/ou réfractaire selon les directives de l'IWCLL (Hallek, 2008) à ≥ 1 traitement antérieur (à l'exception du bras B) et avoir des preuves de progression de la maladie nécessitant un traitement au moment de l'entrée dans l'étude comme suit :

   un. Pour les bras A et C, les sujets doivent avoir reçu soit une chimio-immunothérapie antérieure, soit une thérapie avec un inhibiteur de BTK approuvé avec les exceptions suivantes : i. La chimio-immunothérapie n'est pas nécessaire si les sujets ont des comorbidités spécifiques qui empêchent l'utilisation d'une chimio-immunothérapie standard répondant à au moins 1 des critères suivants ;

1. CIRS ≥ 6 ; 2. Clairance de la créatinine < 70 mL/min ; 3. Le sujet n'est pas candidat à une chimio-immunothérapie de l'avis de l'investigateur. ii. Le traitement avec un inhibiteur de BTK approuvé n'est pas nécessaire si le sujet présente des contre-indications ou n'est pas candidat à une telle thérapie de l'avis de l'investigateur. b. Pour le bras B, les sujets atteints de LLC naïve de traitement ou R/R doivent répondre aux critères suivants : i. Phase d'escalade de dose : les sujets ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur avec l'ibrutinib (ou tout autre inhibiteur de BTK approuvé) et doivent être atteints de LLC R/R ou de LLC naïve de traitement (c'est-à-dire de première intention) si le sujet :

1. a une mutation 17p et/ou TP53 ; ou
2. est inapte à une chimio-immunothérapie standard répondant à au moins 1 des critères de comorbidité suivants : a. CIRS ≥ 6 ; b. clairance de la créatinine < 70 ml/min ; c. Le sujet n'est pas candidat à une chimio-immunothérapie de l'avis de l'investigateur. La raison de ne pas être candidat doit être documentée dans le CRF. ii. Phase d'expansion de la dose : les sujets ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur avec l'ibrutinib (ou tout autre inhibiteur de BTK approuvé) et doivent avoir une LLC à haut risque. Le risque élevé est défini comme suit : 1) mutation 17p et/ou TP53 positive dans la LLC naïve de traitement ; ou 2) mutation 17p et/ou TP53 positive, et/ou caryotype complexe, et/ou progression < 24 mois après la fin de la chimio-immunothérapie de 1ère ligne dans la LLC R/R c. Les sujets atteints de SLL R/R ou de LLC avec maladie volumineuse (au moins un ganglion lymphatique mesurant > 5,0 cm de diamètre) sont considérés comme présentant un risque plus élevé de développer un TFR et ne peuvent être recrutés qu'après discussion avec le moniteur médical du promoteur et accord de clôture médicale gestion.

6. Les sujets doivent avoir les valeurs de laboratoire suivantes :

1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 cellules/mm3 ou ≥ 1 000 cellules/mm3 si secondaire à une atteinte de la moelle osseuse par la maladie.
2. Numération plaquettaire ≥ 100 000 cellules/mm3 (100 x 109/L) ou ≥ 50 000 cellules/mm3 (50 x 109/L) si secondaire à une atteinte de la moelle osseuse par la maladie.
3. Aspartate transaminase sérique (AST/SGOT) ou alanine transaminase (ALT/SGPT) < 3,0 x la limite supérieure de la normale (LSN), sauf en cas de maladie.

4. Bilirubine sérique < 1,5 x LSN sauf si elle est due au syndrome de Gilbert.

   o Bilirubine sérique ≤ 1,0 x LSN sauf si elle est due au syndrome de Gilbert, groupe de traitement B uniquement (CC-122 en association avec l'ibrutinib)

5. Clairance de la créatinine calculée ≥ 60 ml/min.

6. Aucune preuve de TLS selon la définition Cairo-Bishop du laboratoire TLS (les sujets peuvent être inscrits après correction des anomalies électrolytiques).

   7. ECOG PS (Eastern Cooperative Group Performance Status) de 0 ou 1. 8. Capacité à avaler des capsules orales sans difficulté. 9. Plan de gestion des risques de prévention de la grossesse :

1. Les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent subir un test de grossesse selon la fréquence indiquée dans le plan de gestion des risques de prévention de la grossesse (PPRMP) et les résultats de grossesse doivent être négatifs.

2. A moins de pratiquer l'abstinence totale de rapports hétérosexuels, les FCBP sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives adéquates telles que spécifiées dans le PPRMP.

   *Pour le bras C, les sujets doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives adéquates pendant 18 mois (veuillez vous référer à l'obinutuzumab IB, PI et SmPC).

   - L'abstinence complète n'est acceptable que dans les cas où il s'agit du mode de vie préféré et habituel du sujet.

   - L'abstinence périodique (ovulation calendaire, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le sevrage ne sont pas acceptables.

3. Les hommes (y compris ceux qui ont subi une vasectomie) doivent pratiquer une abstinence complète ou utiliser une contraception barrière (préservatifs) lorsqu'ils s'engagent dans une activité sexuelle avec FCBP, comme spécifié dans le PPRMP.
4. Les hommes doivent accepter de ne pas donner de sperme ou de sperme pendant la durée de l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose de CC-122.

5. Tous les sujets doivent :

   - Comprendre que la propriété intellectuelle (produit expérimental) pourrait avoir un risque tératogène potentiel.

   - Accepter de s'abstenir de donner du sang pendant la prise d'IP et après l'arrêt de l'IP.

   • Acceptez de ne pas partager la propriété intellectuelle avec une autre personne.
6. Autre que le sujet, FCBP et les hommes ne doivent pas manipuler l'IP ou toucher les capsules, à moins que des gants ne soient portés.
7. Soyez informé des précautions à prendre pendant la grossesse et des risques d'exposition du fœtus.

BRAS B UNIQUEMENT :

10. L'inscription dans le bras B sera autorisée si l'ibrutinib est considéré comme la norme de soins dans la pratique clinique.

COHORTE D'EXTENSION 2 DU BRAS C :

11. Les sujets de la cohorte 2 du bras C doivent répondre aux critères suivants :

1. Le sujet doit avoir reçu au moins un IP BCR (ibrutinib, idélalisib ou autre inhibiteur BTK ou PI3K approuvé) et/ou vénétoclax ;
2. Le sujet doit être résistant ou intolérant (c'est-à-dire échecs de traitement) au dernier IP BCR et / ou au vénétoclax. Résistant est défini comme rechuté ou réfractaire selon

IWCLL2008 :

je. La rechute est définie comme un patient qui a déjà obtenu une RC ou une RP, mais qui, après une période de 6 mois ou plus, présente des signes de progression de la maladie. ii. Réfractaire est défini comme l'incapacité à obtenir une RC ou une RP, ou une progression de la maladie dans les 6 mois suivant le début du traitement avec un inhibiteur BTK ou PI3K approuvé (par exemple, ibrutinib, idélalisib) ou le vénétoclax. iii. L'intolérance est définie comme l'incapacité à poursuivre le traitement avec un IP BCR ou le vénétoclax en raison de toxicités ou en raison du développement d'une contre-indication qui rend le sujet inéligible pour recevoir un traitement ultérieur avec un IP BCR ou le vénétoclax.

Critère d'exclusion:

1. Toute condition médicale importante, anomalie de laboratoire ou maladie psychiatrique qui empêcherait le sujet de participer à l'étude.
2. Toute condition, y compris la présence d'anomalies de laboratoire, qui expose le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude.
3. Toute condition qui perturbe la capacité d'interpréter les données de l'étude.
4. Antécédents de greffe autologue ou allogénique de cellules souches (GCS)/greffe de moelle osseuse dans les 12 mois suivant la signature du CIM. Les sujets qui ont reçu une SCT allogénique ≥ 12 mois avant la signature de l'ICD peuvent être éligibles à condition qu'il n'y ait pas de réaction du greffon contre l'hôte en cours et qu'il n'y ait pas de traitement immunosuppresseur en cours.

5. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

   1. Infection en cours ou active nécessitant des antibiotiques parentéraux.
   2. Diabète sucré non contrôlé.

   je. Les objectifs glycémiques pour les sujets atteints de diabète doivent tenir compte de l'âge, des comorbidités, de l'espérance de vie et de l'état fonctionnel des sujets et suivre les directives établies (par exemple, la Fédération internationale du diabète, les directives du Groupe de travail européen sur le diabète et l'American Diabetes Association). Pour les sujets plus jeunes (< 70 ans) ou ayant une espérance de vie ≥ 10 ans, l'hémoglobine glycosylée cible de type A1C (HbA1c) doit être < 7,0 %. L'HbA1c cible pour les sujets âgés (≥ 70 ans) ou les sujets ayant une espérance de vie < 10 ans doit être < 8,0 %. La consultation d'un endocrinologue est recommandée pour décider si le diabète est contrôlé de manière optimale.

   c. Insuffisance cardiaque congestive chronique symptomatique (classe III ou IV de la classification de la New York Heart Association pour les maladies cardiaques). d. Atteinte active du système nerveux central documentée par la cytologie ou l'imagerie du liquide céphalo-rachidien. e. Anémie hémolytique auto-immune non contrôlée ou thrombocytopénie. F. Autres conditions médicales concomitantes graves et/ou incontrôlées qui pourraient entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole.

6. Antécédents de tumeurs malignes secondaires avec une espérance de vie < 2 ans ou nécessité d'un traitement susceptible de fausser les résultats de l'étude. Cela n'inclut pas les éléments suivants :

   1. Carcinome basocellulaire de la peau.
   2. Carcinome épidermoïde de la peau.
   3. Carcinome in situ du col de l'utérus.
   4. Carcinome in situ du sein.
   5. Carcinome in situ de la vessie.
   6. Découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate (stade TNM de T1a ou T1b).

7. Séropositivité connue ou antécédents d'infection virale active par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le virus de l'hépatite B ou C (VHB, VHC).

   un. Le dépistage de l'hépatite B est obligatoire pour tous les patients (HBsAg et anti-HBc). Les patients atteints d'hépatite B active ne doivent pas être traités par l'obinutuzumab. Les patients doivent être orientés vers un spécialiste s'ils sont porteurs avant le début du traitement (voir IP ou RCP). Les sujets positifs pour les anti-HBc et/ou les anti-HBs mais négatifs pour l'AgHBs et l'ADN du VHB peuvent être traités après consultation d'un hépatologue.

8. Toute neuropathie périphérique ≥ NCI CTCAE Grade 2.
9. Utilisation de corticostéroïdes systémiques à des doses supérieures à la prednisone équivalente à 20 mg/jour.
10. Médicaments à forte probabilité de provoquer un allongement de l'intervalle QT ou des torsades de pointes. Les sujets prenant des médicaments chroniques dans cette catégorie peuvent s'inscrire après discussion avec le moniteur médical si le changement de ces médicaments n'est pas dans le meilleur intérêt médical du patient.
11. Antécédents d'hypersensibilité aux IMiDs® (lénalidomide, pomalidomide, thalidomide).

12. Fonction cardiaque altérée ou maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

    1. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 45 %, déterminée par balayage MUGA ou échocardiogramme (ECHO).
    2. Branche gauche complète du faisceau, ou bloc bifasiculaire.
    3. Syndrome du QT long congénital.
    4. Arythmies ventriculaires persistantes ou incontrôlées ou fibrillation auriculaire.
    5. QTcF > 470 msec sur l'ECG de dépistage (moyenne des enregistrements en triple).
    6. Angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant de commencer CC 122.
    7. Insuffisance cardiaque congestive non contrôlée ou hypertension non contrôlée.
    8. Valeur de troponine-T > 0,4 ​​ng/mL ou BNP > 300 pg/mL. Les sujets avec troponine-T de base > LSN ou BNP > 100 pg/mL sont éligibles mais doivent avoir une évaluation par un cardiologue avant l'inscription à l'essai pour une évaluation de base et une optimisation du traitement cardioprotecteur.

13. Chimiothérapie, radiothérapie, thérapie anticancéreuse expérimentale ou chirurgie majeure dans les 28 jours suivant l'administration du jour 1 avec les exceptions suivantes :

    un. Bras A : un sevrage minimum de 5 jours après l'arrêt du traitement par l'ibrutinib (ou d'autres inhibiteurs de la BTK) est requis ; seuls les sujets sans progression rapide de la maladie pendant le sevrage de 5 jours seront autorisés à s'inscrire dans le bras A.

    je. La progression rapide de la maladie est définie comme suit :

1. Pour les sujets atteints de maladie ganglionnaire mesurable, l'augmentation de la somme des diamètres des plus gros ganglions lymphatiques (jusqu'à 3 ganglions) dépasse

1 cm par jour OU le diamètre du plus gros ganglion lymphatique dépasse 5 cm pendant les 5 jours de lavage. 2. Pour les sujets atteints de lymphocytose, l'augmentation de l'ALC dépasse 2 x 109/L par jour OU l'ALC dépasse 100 000 x 109/L pendant le sevrage de 5 jours ; b. Bras C : aucun lavage minimum n'est requis après l'arrêt de l'ibrutinib (ou d'autres inhibiteurs de la BTK) c. Inhibiteurs de la PI3 kinase approuvés : les sujets peuvent commencer le traitement de l'étude dans les 3 jours suivant l'arrêt des inhibiteurs de la PI3 kinase approuvés.

14. Diarrhée persistante ou malabsorption ≥ NCI CTCAE Grade 2, malgré la prise en charge médicale 15. transformation active de la maladie (c.-à-d. syndrome de Richter); les sujets atteints du syndrome de Richter qui s'est résolu > 2 ans après la signature de l'ICD sont éligibles.

16. Pancréatite aiguë ou chronique connue 17. Femelles gestantes ou allaitantes

Bras B uniquement (CC-122 en association avec ibrutinib) :

18. Traitement préalable avec un inhibiteur de BTK 19. Présence d'une thrombocytopénie dépendante des transfusions ou antécédents de troubles hémorragiques ou d'affections cliniques (p. ex., saignements gastro-intestinaux ou troubles constitutionnels) pouvant augmenter le risque d'hémorragie potentiellement mortelle en cas de thrombocytopénie 20. Antécédents d'AVC ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant la signature de la CIM 21. Les médicaments qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4/5 (p. ex., itraconazole, kétoconazole, clarithromycine, ritonavir, phénytoïne, pentobarbital et rifampicine) doivent être modifiés ; les sujets qui ne peuvent pas changer ces médicaments doivent être exclus.

22. L'utilisation concomitante d'anticoagulation avec de la warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K est interdite, de même que le traitement avec ces agents dans les 7 jours précédant la signature de l'ICD. L'utilisation d'autres anticoagulants (p. ex., héparines) et d'agents antiplaquettaires est autorisée à la discrétion de l'investigateur.

Bras C uniquement (CC-122 en association avec l'obinutuzumab) :

23. Hypersensibilité à l'obinutuzumab