Otwarte badanie fazy 1/2 z ustaleniem dawki w celu oceny CC-122 w skojarzeniu z ibrutynibem i obinutuzumabem u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową/chłoniakiem z małych limfocytów (ENHANCE)

Kryteria przyjęcia:

1. Osoby w wieku ≥ 18 lat i ≤ 80 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody.
2. Należy zrozumieć i dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen/procedur związanych z badaniem.
3. Potrafi przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu.

4. Musi mieć udokumentowaną diagnozę CLL/SLL wymagającą leczenia (zgodnie z wytycznymi IWCLL). Ponadto:

   A. Obecność co najmniej jednej mierzalnej klinicznie zmiany: zmiana węzłowa o długości ≥ 1,5 cm w najdłuższym wymiarze (LD) i ≥ 1,0 cm w najdłuższym wymiarze prostopadłym (LPD) lub ii. śledziona o długości ≥ 14 cm w najdłuższym wymiarze pionowym (LVD) z co najmniej 2 cm powiększeniem lub iii. wątroba o średnicy ≥ 20 cm w LVD z co najmniej 2 cm powiększeniem lub iv. liczba limfocytów B we krwi obwodowej > 5000/ul.

5. Musi spełniać kryteria choroby nawrotowej i/lub opornej na leczenie zgodnie z wytycznymi IWCLL (Hallek, 2008) do ≥ 1 wcześniejszego leczenia (z wyjątkiem ramienia B) i posiadać dowody na progresję choroby wymagającą leczenia w momencie włączenia do badania, jak poniżej :

   A. W przypadku ramion A i C pacjenci musieli wcześniej otrzymać chemioimmunoterapię lub terapię zatwierdzonym inhibitorem BTK z następującymi wyjątkami: Chemoimmunoterapia nie jest wymagana, jeśli pacjenci mają określone choroby współistniejące, które wykluczają zastosowanie standardowej chemioimmunoterapii spełniającej co najmniej 1 z poniższych kryteriów;

1. CIRS ≥ 6; 2. Klirens kreatyniny < 70 ml/min; 3. W opinii badacza pacjent nie jest kandydatem do chemioimmunoterapii. II. Leczenie zatwierdzonym inhibitorem BTK nie jest wymagane, jeśli pacjent ma przeciwwskazania lub w opinii badacza nie jest kandydatem do takiej terapii. B. W Ramie B pacjenci z wcześniej nieleczoną lub R/R CLL muszą spełniać następujące kryteria: Faza zwiększania dawki: Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni ibrutynibem (ani żadnymi innymi zatwierdzonymi inhibitorami BTK) i muszą mieć CLL R/R lub wcześniej nieleczoną (tj. pierwszego rzutu) CLL, jeśli pacjent:

1. ma mutację 17p i/lub TP53; Lub
2. jest niezdolny do standardowej chemioimmunoterapii i spełnia co najmniej 1 z następujących kryteriów współzachorowalności: a. CIRS ≥ 6; B. klirens kreatyniny < 70 ml/min; C. W opinii badacza pacjent nie jest kandydatem do chemioimmunoterapii. Powód nie bycia kandydatem musi być udokumentowany w CRF. II. Faza zwiększania dawki: Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni ibrutynibem (ani żadnymi innymi zatwierdzonymi inhibitorami BTK) i muszą mieć PBL wysokiego ryzyka. Wysokie ryzyko definiuje się jako: 1) obecność mutacji 17p i/lub TP53 w PBL wcześniej nieleczonych; lub 2) dodatni kariotyp 17p i/lub TP53 i/lub złożony kariotyp i/lub progresja < 24 miesięcy po zakończeniu chemioimmunoterapii I rzutu w CLL R/R c. Osoby z R/R SLL lub CLL z masą choroby (co najmniej jeden węzeł chłonny o średnicy > 5,0 cm) są uważane za osoby z wyższym ryzykiem wystąpienia TFR i mogą zostać włączone wyłącznie po omówieniu z monitorem medycznym sponsora i wyrażeniu zgody na zamkniętą opiekę medyczną kierownictwo.

6. Badani muszą mieć następujące wartości laboratoryjne:

1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500 komórek/mm3 lub ≥ 1000 komórek/mm3, jeśli jest wtórna do zajęcia szpiku kostnego przez chorobę.
2. Liczba płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm3 (100 x 109/l) lub ≥ 50 000 komórek/mm3 (50 x 109/l), jeśli jest wtórna do zajęcia szpiku kostnego przez chorobę.
3. Transaminaza asparaginianowa w surowicy (AST/SGOT) lub transaminaza alaninowa (ALT/SGPT) < 3,0 x górna granica normy (GGN), chyba że jest to spowodowane chorobą.

4. Stężenie bilirubiny w surowicy < 1,5 x GGN, chyba że jest to spowodowane zespołem Gilberta.

   o Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,0 x GGN, chyba że jest to spowodowane zespołem Gilberta, tylko Grupa Leczenia B (CC-122 w skojarzeniu z ibrutynibem)

5. Obliczony klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min.

6. Brak dowodów TLS zgodnie z definicją laboratoryjnego TLS kairu-biskupa (pacjenci mogą być zapisani po skorygowaniu nieprawidłowości elektrolitowych).

   7. ECOG PS (Eastern Cooperative Group Performance Status) 0 lub 1. 8. Zdolność do połykania kapsułek doustnych bez trudności. 9. Plan Zarządzania Ryzykiem Zapobiegania Ciąży:

1. Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) muszą poddawać się testom ciążowym z częstotliwością określoną w Planie zarządzania ryzykiem zapobiegania ciąży (PPRMP), a wyniki ciąży muszą być ujemne.

2. Aktywny seksualnie FCBP, o ile nie praktykuje całkowitej abstynencji od stosunków heteroseksualnych, musi wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji określonych w PPRMP.

   *W przypadku ramienia C pacjentki muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji przez 18 miesięcy (patrz IB, PI i ChPL obinutuzumabu).

   - Całkowita abstynencja jest dopuszczalna tylko w przypadkach, gdy jest to preferowany i zwyczajowy styl życia osoby badanej.

   - Okresowa abstynencja (owulacja kalendarzowa, metody objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie są niedopuszczalne.

3. Mężczyźni (w tym ci, którzy przeszli wazektomię) muszą praktykować całkowitą abstynencję lub stosować antykoncepcję mechaniczną (prezerwatywy) podczas angażowania się w czynności seksualne z FCBP, jak określono w PPRMP.
4. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia lub nasienia w czasie trwania badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki CC-122.

5. Wszystkie przedmioty muszą:

   - Należy zrozumieć, że IP (produktu badanego) może wiązać się z potencjalnym ryzykiem teratogennym.

   - Zobowiązać się do powstrzymania się od oddawania krwi podczas przyjmowania IP i po zaprzestaniu przyjmowania IP.

   • Zgódź się nie udostępniać adresu IP innej osobie.
6. Poza podmiotem, FCBP i mężczyźni nie powinni dotykać IP ani kapsułek, chyba że mają na sobie rękawiczki.
7. Poinformuj o środkach ostrożności w czasie ciąży i ryzyku narażenia płodu.

TYLKO RAMIĘ B:

10. Włączenie do ramienia B będzie dozwolone, jeśli ibrutynib zostanie uznany za standard postępowania w praktyce klinicznej.

KOHORT ROZSZERZONY 2 RAMIENIA C:

11. Pacjenci w kohorcie 2 ramienia C muszą spełniać następujące kryteria:

1. Uczestnik musiał otrzymać co najmniej jeden BCR PI (ibrutynib, idelalizyb lub inny zatwierdzony inhibitor BTK lub PI3K) i/lub wenetoklaks;
2. Pacjent musi wykazywać oporność lub nietolerancję (tj. niepowodzenia leczenia) ostatniego BCR PI i/lub wenetoklaksu. Oporny jest definiowany jako nawracający lub oporny na

IWCLL2008:

I. Nawrót definiuje się jako pacjenta, który wcześniej osiągnął CR lub PR, ale po okresie 6 lub więcej miesięcy wykazuje oznaki progresji choroby. II. Oporny na leczenie definiuje się jako nieosiągnięcie CR lub PR lub progresji choroby w ciągu 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia zatwierdzonym inhibitorem BTK lub PI3K (np. ibrutynibem, idelalizybem) lub wenetoklaksem. iii. Nietolerancję definiuje się jako niezdolność do kontynuowania leczenia BCR PI lub wenetoklaksem z powodu toksyczności lub z powodu pojawienia się przeciwwskazań, które sprawiają, że pacjent nie kwalifikuje się do dalszego leczenia BCR PI lub wenetoklaksem.

Kryteria wyłączenia:

1. Każdy istotny stan medyczny, nieprawidłowości laboratoryjne lub choroba psychiczna, które uniemożliwiłyby uczestnikowi udział w badaniu.
2. Każdy stan, w tym obecność nieprawidłowości laboratoryjnych, który naraża uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, jeśli miałby on uczestniczyć w badaniu.
3. Każdy stan, który utrudnia interpretację danych z badania.
4. Przebyty autologiczny lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (SCT)/przeszczep szpiku kostnego w ciągu 12 miesięcy od podpisania ICD. Osoby, które otrzymały allogeniczną SCT ≥ 12 miesięcy przed podpisaniem ICD, mogą się kwalifikować, pod warunkiem że nie występuje choroba przeszczep przeciw gospodarzowi ani trwająca terapia immunosupresyjna.

5. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi:

   1. Trwająca lub czynna infekcja wymagająca antybiotykoterapii pozajelitowej.
   2. Niekontrolowana cukrzyca.

   I. Docelowe wartości glikemii u osób z cukrzycą powinny uwzględniać wiek, choroby współistniejące, przewidywaną długość życia i stan czynnościowy oraz być zgodne z ustalonymi wytycznymi (np. International Diabetes Federation, European Diabetes Working Party, American Diabetes Association). W przypadku osób młodszych (< 70 lat) lub osób o przewidywanej długości życia ≥ 10 lat docelowa hemoglobina glikozylowana typu A1C (HbA1c) powinna wynosić < 7,0%. Docelowa wartość HbA1c dla osób starszych (≥ 70 lat) lub osób o oczekiwanej długości życia < 10 lat powinna wynosić < 8,0%. Przy podejmowaniu decyzji, czy cukrzyca jest optymalnie kontrolowana, zaleca się konsultację z endokrynologiem.

   C. Przewlekła objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według klasyfikacji chorób serca według New York Heart Association). D. Aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego udokumentowane w badaniu cytologicznym lub obrazowym płynu rdzeniowego. mi. Niekontrolowana autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna lub małopłytkowość. F. Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane współistniejące schorzenia, które mogą spowodować niedopuszczalne zagrożenie bezpieczeństwa lub zagrozić zgodności z protokołem.

6. Występowanie wtórnych nowotworów złośliwych z oczekiwaną długością życia <2 lat lub konieczność leczenia, które zaburzyłoby wyniki badań. Nie obejmuje to:

   1. Rak podstawnokomórkowy skóry.
   2. Rak płaskonabłonkowy skóry.
   3. Rak in situ szyjki macicy.
   4. Rak in situ piersi.
   5. Rak in situ pęcherza moczowego.
   6. Przypadkowe wykrycie histologiczne raka prostaty (stadium TNM T1a lub T1b).

7. Znana seropozytywność lub historia aktywnego zakażenia wirusowego ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (HBV, HCV).

   A. Badanie przesiewowe w kierunku zapalenia wątroby typu B jest obowiązkowe dla wszystkich pacjentów (HBsAg i anty-HBc). Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B nie powinni być leczeni obinutuzumabem. Pacjentów, którzy są nosicielami, należy skierować do specjalisty przed rozpoczęciem leczenia (patrz informacje o produkcie lub ChPL). Osoby z dodatnim wynikiem anty-HBc i/lub anty-HBs, ale ujemnym HBsAg i HBV DNA mogą być leczone po konsultacji z hepatologiem.

8. Dowolna neuropatia obwodowa ≥ 2. stopnia wg NCI CTCAE.
9. Stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach większych niż równoważne 20 mg prednizonu na dobę.
10. Leki, które z dużym prawdopodobieństwem powodują wydłużenie odstępu QT lub torsades de pointes. Osoby przyjmujące leki przewlekle z tej kategorii mogą zostać włączone po omówieniu z monitorem medycznym, jeśli zmiana tych leków nie leży w najlepszym interesie medycznym pacjenta.
11. Historia nadwrażliwości na IMiDs® (lenalidomid, pomalidomid, talidomid).

12. Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotne choroby serca, w tym którekolwiek z poniższych:

    1. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 45%, jak określono w badaniu MUGA lub echokardiogramie (ECHO).
    2. Kompletna lewa gałąź pęczka Hisa lub blok dwuwiązkowy.
    3. Wrodzony zespół długiego QT.
    4. Uporczywe lub niekontrolowane arytmie komorowe lub migotanie przedsionków.
    5. QTcF > 470 ms w badaniu przesiewowym EKG (średnia z trzech zapisów).
    6. Niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego ≤ 6 miesięcy przed rozpoczęciem CC 122.
    7. Niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca lub niekontrolowane nadciśnienie.
    8. Wartość troponiny-T >0,4 ng/ml lub BNP >300 pg/ml. Pacjenci z wyjściową wartością troponiny-T > GGN lub BNP > 100 pg/ml kwalifikują się, ale przed włączeniem do badania muszą przejść ocenę kardiologiczną w celu oceny wyjściowej i optymalizacji terapii kardioprotekcyjnej.

13. Chemioterapia, radioterapia, eksperymentalna terapia przeciwnowotworowa lub duży zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni od podania dawki w dniu 1. z następującymi wyjątkami:

    A. Ramię A: wymagane jest co najmniej 5-dniowe wypłukanie po odstawieniu terapii ibrutynibem (lub innymi inhibitorami BTK); tylko pacjenci bez gwałtownej progresji choroby podczas 5-dniowego wymywania będą mogli zostać włączeni do Grupy A.

    I. Szybki postęp choroby definiuje się następująco:

1. U osób z mierzalną chorobą węzłów chłonnych wzrost sumy średnic największych węzłów chłonnych (do 3 węzłów) przekracza

1 cm dziennie LUB średnica największego węzła chłonnego przekracza 5 cm podczas 5-dniowego wypłukiwania. 2. W przypadku osobników z limfocytozą wzrost ALC przekracza 2x109/l na dzień LUB ALC przekracza 100 000 x109/l podczas 5-dniowego wymywania; B. Ramię C: Nie jest wymagane minimalne wypłukanie po odstawieniu ibrutynibu (lub innych inhibitorów BTK) c. Zatwierdzone inhibitory kinazy PI3: Pacjenci mogą rozpocząć badane leczenie w ciągu 3 dni od odstawienia zatwierdzonych inhibitorów kinazy PI3.

14. Utrzymująca się biegunka lub zespół złego wchłaniania ≥ stopień 2 wg NCI CTCAE, pomimo postępowania medycznego 15. aktywna transformacja choroby (tj. zespół Richtera); kwalifikują się osoby z zespołem Richtera, który ustąpił po > 2 latach od podpisania ICD.

16. Znane ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki 17. Samice w ciąży lub karmiące

Tylko ramię B (CC-122 w połączeniu z ibrutynibem):

18. Wcześniejsze leczenie inhibitorem BTK 19. Obecność małopłytkowości zależnej od transfuzji lub zaburzenia krzepnięcia w wywiadzie lub stany kliniczne (np. Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem ICD 21. Należy zmienić leki, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4/5 (np. itrakonazol, ketokonazol, klarytromycyna, rytonawir, fenytoina, pentobarbital i ryfampicyna); osoby, które nie mogą zmienić tych leków, muszą zostać wykluczone.

22. Zabrania się jednoczesnego stosowania leków przeciwzakrzepowych z warfaryną lub innymi antagonistami witaminy K oraz leczenia tymi lekami w ciągu 7 dni przed podpisaniem ICD. Stosowanie innych antykoagulantów (np. heparyny) i leków przeciwpłytkowych jest dozwolone według uznania badacza.

Tylko ramię C (CC-122 w połączeniu z obinutuzumabem):

23. Nadwrażliwość na obinutuzumab