Un estudio abierto de búsqueda de dosis de fase 1/2 para evaluar CC-122 en combinación con ibrutinib y obinutuzumab en sujetos con leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (ENHANCE)

Criterios de inclusión:

1. Sujetos ≥ 18 años y ≤ 80 años en el momento de firmar el consentimiento informado.
2. Comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
3. Capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.

4. Debe tener un diagnóstico documentado de CLL/ SLL que requiera tratamiento (según las pautas de IWCLL). Además:

   a. Presencia de al menos una lesión clínicamente medible: i. lesión ganglionar que mide ≥ 1,5 cm en la dimensión más larga (LD) y ≥ 1,0 cm en la dimensión perpendicular más larga (LPD), o ii. bazo que mide ≥ 14 cm en la dimensión vertical más larga (LVD) con un mínimo de 2 cm de agrandamiento, o iii. hígado que mide ≥ 20 cm en LVD con un mínimo de 2 cm de agrandamiento, o iv. Recuento de linfocitos B en sangre periférica > 5000/uL.

5. Debe cumplir con los criterios de enfermedad recidivante y/o refractaria de acuerdo con las pautas de IWCLL (Hallek, 2008) a ≥ 1 tratamiento previo (con la excepción del Grupo B) y tener evidencia de progresión de la enfermedad que requiera tratamiento en el momento del ingreso al estudio de la siguiente manera :

   a. Para los Brazos A y C, los sujetos deben haber recibido quimioinmunoterapia previa o terapia con un inhibidor de BTK aprobado con las siguientes excepciones: i. No se requiere quimioinmunoterapia si los sujetos tienen comorbilidades específicas que impiden el uso de quimioinmunoterapia estándar que cumplan al menos 1 de los siguientes criterios;

1. CIRS ≥ 6; 2. Depuración de creatinina < 70 ml/min; 3. El sujeto no es candidato para una quimioinmunoterapia en opinión del investigador. ii. No se requiere tratamiento con un inhibidor de BTK aprobado si el sujeto tiene contraindicaciones o no es candidato para dicha terapia en opinión del investigador. b. Para el Grupo B, los sujetos con LLC sin tratamiento previo o R/R deben cumplir los siguientes criterios: i. Fase de escalada de dosis: los sujetos no deben haber recibido tratamiento previo con ibrutinib (o cualquier otro inhibidor de BTK aprobado) y deben tener CLL R/R o CLL sin tratamiento previo (es decir, de primera línea) si el sujeto:

1. tiene mutación 17p y/o TP53; o
2. no es apto para la quimioinmunoterapia estándar y cumple al menos 1 de los siguientes criterios de comorbilidad: a. CIRS ≥ 6; b. Depuración de creatinina < 70 ml/min; C. El sujeto no es candidato para una quimioinmunoterapia en opinión del investigador. La razón para no ser candidato debe estar documentada en CRF. ii. Fase de expansión de dosis: los sujetos no deben haber recibido tratamiento previo con ibrutinib (o cualquier otro inhibidor de BTK aprobado) y deben tener LLC de alto riesgo. El alto riesgo se define como: 1) 17p- y/o mutación TP53 positiva en CLL sin tratamiento previo; o 2) mutación 17p y/o TP53 positiva, y/o cariotipo complejo, y/o progresión < 24 meses después de completar la quimioinmunoterapia de primera línea en CLL R/R c. Los sujetos con R/R SLL o CLL con enfermedad voluminosa (al menos un ganglio linfático que mide > 5,0 cm de diámetro) se consideran en mayor riesgo de desarrollar una TFR y solo se pueden inscribir después de discutirlo con el monitor médico del patrocinador y acordar cerrar la consulta médica. gestión.

6. Los sujetos deben tener los siguientes valores de laboratorio:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 células/mm3 o ≥ 1000 células/mm3 si es secundario a la afectación de la médula ósea por la enfermedad.
2. Recuento de plaquetas ≥ 100 000 células/mm3 (100 x 109/L) o ≥ 50 000 células/mm3 (50 x 109/L) si es secundaria a afectación de la médula ósea por enfermedad.
3. Aspartato transaminasa sérica (AST/SGOT) o alanina transaminasa (ALT/SGPT) < 3,0 x límite superior normal (LSN) a menos que se deba a una enfermedad.

4. Bilirrubina sérica < 1,5 x ULN a menos que se deba al síndrome de Gilbert.

   o Bilirrubina sérica ≤ 1,0 x LSN a menos que se deba al síndrome de Gilbert, grupo de tratamiento B únicamente (CC-122 en combinación con ibrutinib)

5. Aclaramiento de creatinina calculado de ≥ 60 ml/min.

6. No hay evidencia de TLS según la definición de TLS de laboratorio de Cairo-Bishop (los sujetos pueden inscribirse después de la corrección de anomalías electrolíticas).

   7. ECOG PS (Eastern Cooperative Group Performance Status) de 0 o 1. 8. Capacidad para tragar cápsulas orales sin dificultad. 9. Plan de Gestión de Riesgos para la Prevención del Embarazo:

1. Las mujeres en edad fértil (FCBP) deben someterse a pruebas de embarazo según la frecuencia descrita en el Plan de gestión de riesgos para la prevención del embarazo (PPRMP) y los resultados del embarazo deben ser negativos.

2. A menos que practique la abstinencia total de las relaciones heterosexuales, la FCBP sexualmente activa debe aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados como se especifica en el PPRMP.

   *Para el Grupo C, los sujetos deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados durante 18 meses (consulte el obinutuzumab IB, PI y SmPC).

   - La abstinencia total sólo es aceptable en los casos en que este sea el estilo de vida preferido y habitual del sujeto.

   - La abstinencia periódica (métodos de ovulación calendario, sintotérmicos, post-ovulación) y la abstinencia no son aceptables.

3. Los hombres (incluidos aquellos que se hayan sometido a una vasectomía) deben practicar la abstinencia total o usar métodos anticonceptivos de barrera (preservativos) cuando participen en actividades sexuales con FCBP como se especifica en el PPRMP.
4. Los hombres deben aceptar no donar semen o esperma durante la duración del estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de CC-122.

5. Todos los sujetos deben:

   - Comprender que la PI (Producto en investigación) podría tener un riesgo teratogénico potencial.

   - Estar de acuerdo en abstenerse de donar sangre mientras toma IP y después de la interrupción de IP.

   • Acepta no compartir IP con otra persona.
6. Aparte del sujeto, FCBP y los hombres no deben manipular el IP ni tocar las cápsulas, a menos que usen guantes.
7. Recibir asesoramiento sobre las precauciones durante el embarazo y los riesgos de la exposición fetal.

BRAZO B SOLAMENTE:

10. Se permitirá la inscripción en el Grupo B si ibrutinib se considera el estándar de atención en la práctica clínica.

COHORTE DE EXPANSIÓN 2 DEL BRAZO C:

11. Los sujetos de la Cohorte 2 del Brazo C deben cumplir con los siguientes criterios:

1. El sujeto debe haber recibido al menos un IP de BCR (ibrutinib, idelalisib u otro inhibidor de BTK o PI3K aprobado) y/o venetoclax;
2. El sujeto debe ser resistente o intolerante (es decir, fallas en el tratamiento) al último IP BCR y/o venetoclax. Resistente se define como recidivante o refractario por

IWCLL2008:

i. La recaída se define como un paciente que previamente ha logrado una RC o PR, pero después de un período de 6 meses o más, demuestra evidencia de progresión de la enfermedad. ii. Refractario se define como la imposibilidad de lograr una RC o PR, o la progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento con un inhibidor de BTK o PI3K aprobado (p. ej., ibrutinib, idelalisib) o venetoclax. iii. La intolerancia se define como la incapacidad para continuar el tratamiento con un IP BCR o venetoclax debido a toxicidades o al desarrollo de una contraindicación que hace que el sujeto no sea elegible para recibir tratamiento adicional con un IP BCR o venetoclax.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier condición médica significativa, anomalía de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impida que el sujeto participe en el estudio.
2. Cualquier condición, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que coloque al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
3. Cualquier condición que confunda la capacidad de interpretar los datos del estudio.
4. Trasplante de células madre (SCT)/trasplante de médula ósea autólogo o alogénico previo dentro de los 12 meses posteriores a la firma del ICD. Los sujetos que recibieron SCT alogénico ≥ 12 meses antes de firmar el ICD pueden ser elegibles siempre que no haya una enfermedad de injerto contra huésped en curso y no haya una terapia de supresión inmunológica en curso.

5. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:

   1. Infección en curso o activa que requiere antibióticos parenterales.
   2. Diabetes mellitus no controlada.

   i. Los objetivos glucémicos para sujetos con diabetes deben tener en cuenta la edad, las comorbilidades, la esperanza de vida y el estado funcional de los sujetos y seguir las pautas establecidas (p. ej., las pautas de la Federación Internacional de Diabetes, el Grupo de Trabajo Europeo de Diabetes y la Asociación Estadounidense de Diabetes). Para los sujetos más jóvenes (< 70 años) o con una esperanza de vida ≥ 10 años, el objetivo de hemoglobina glicosilada, tipo A1C (HbA1c) debe ser < 7,0 %. El objetivo de HbA1c para sujetos mayores (≥ 70 años) o sujetos con una esperanza de vida < 10 años debe ser < 8,0 %. Se recomienda consultar con un endocrinólogo para decidir si la diabetes está controlada de manera óptima.

   C. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática crónica (Clase III o IV de la Clasificación de Enfermedades del Corazón de la New York Heart Association). d. Compromiso activo del sistema nervioso central documentado por citología o imágenes del líquido cefalorraquídeo. mi. Anemia hemolítica autoinmune no controlada o trombocitopenia. F. Otras condiciones médicas concomitantes severas y/o no controladas que puedan causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo.

6. Antecedentes de segundas neoplasias malignas con una esperanza de vida de < 2 años o requerimiento de terapia que podría confundir los resultados del estudio. Esto no incluye lo siguiente:

   1. Carcinoma basocelular de piel.
   2. Carcinoma de células escamosas de la piel.
   3. Carcinoma in situ del cuello uterino.
   4. Carcinoma in situ de mama.
   5. Carcinoma in situ de vejiga.
   6. Hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (etapa TNM de T1a o T1b).

7. Seropositividad conocida o antecedentes de infección viral activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis B o C (VHB, VHC).

   a. El cribado de hepatitis B es obligatorio para todos los pacientes (HBsAg y anti-HBc). Los pacientes con hepatitis B activa no deben ser tratados con obinutuzumab. Los pacientes deben ser derivados a un especialista si son portadores antes de iniciar el tratamiento (ver PI o SmPC). Los sujetos positivos para anti-HBc y/o anti-HBs pero negativos para HBsAg y ADN del VHB pueden ser tratados después de consultar con un hepatólogo.

8. Cualquier neuropatía periférica ≥ NCI CTCAE Grado 2.
9. Uso de corticoides sistémicos en dosis superiores a la prednisona equivalente a 20 mg/día.
10. Medicamentos con alta probabilidad de causar prolongación del intervalo QT o torsades de pointes. Los sujetos que toman medicamentos crónicos en esta categoría pueden inscribirse después de discutirlo con el monitor médico si cambiar estos medicamentos no es lo mejor para el interés médico del paciente.
11. Antecedentes de hipersensibilidad a IMiDs® (lenalidomida, pomalidomida, talidomida).

12. Deterioro de la función cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

    1. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) < 45% según lo determinado por exploración MUGA o ecocardiograma (ECHO).
    2. Bloqueo completo de rama izquierda o bifasicular.
    3. Síndrome de QT largo congénito.
    4. Arritmias ventriculares persistentes o no controladas o fibrilación auricular.
    5. QTcF > 470 mseg en el ECG de detección (media de registros por triplicado).
    6. Angina de pecho inestable o infarto de miocardio ≤ 6 meses antes de iniciar CC 122.
    7. Insuficiencia cardíaca congestiva no controlada o hipertensión no controlada.
    8. Valor de troponina-T >0,4 ng/mL o BNP >300 pg/mL. Los sujetos con troponina-T inicial >LSN o BNP >100 pg/mL son elegibles, pero deben someterse a una evaluación por parte de un cardiólogo antes de inscribirse en el ensayo para la evaluación inicial y la optimización de la terapia cardioprotectora.

13. Quimioterapia, radioterapia, terapia contra el cáncer en investigación o cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores a la dosificación del Día 1, con las siguientes excepciones:

    a. Grupo A: se requiere un lavado mínimo de 5 días después de la interrupción del tratamiento con ibrutinib (u otros inhibidores de BTK); solo aquellos sujetos sin progresión rápida de la enfermedad durante el período de lavado de 5 días podrán inscribirse en el Grupo A.

    i. La progresión rápida de la enfermedad se define de la siguiente manera:

1. Para sujetos con enfermedad ganglionar medible, el aumento en la suma de los diámetros de los ganglios linfáticos más grandes (hasta 3 ganglios) excede

1 cm por día O el diámetro del ganglio linfático más grande supera los 5 cm durante el lavado de 5 días. 2. Para sujetos con linfocitosis, el aumento en el ALC excede 2x109/L por día O el ALC excede 100,000 x109/L durante el lavado de 5 días; b. Grupo C: no se requiere un lavado mínimo después de la suspensión de ibrutinib (u otros inhibidores de BTK) c. Inhibidores de la cinasa PI3 aprobados: los sujetos pueden comenzar el tratamiento del estudio dentro de los 3 días posteriores a la interrupción de los inhibidores de la cinasa PI3 aprobados.

14. Diarrea persistente o malabsorción ≥ NCI CTCAE Grado 2, a pesar del tratamiento médico 15. transformación activa de la enfermedad (es decir, síndrome de Richter); son elegibles los sujetos con Síndrome de Richter que se haya resuelto > 2 años desde la firma de la CIE.

16. Pancreatitis aguda o crónica conocida 17. Hembras gestantes o lactantes

Solo brazo B (CC-122 en combinación con ibrutinib):

18. Tratamiento previo con un inhibidor de BTK 19. Presencia de trombocitopenia dependiente de transfusiones o antecedentes de trastornos hemorrágicos o condiciones clínicas (p. ej., hemorragia gastrointestinal o trastornos constitucionales) que pueden aumentar el riesgo de hemorragia potencialmente mortal cuando hay trombocitopenia 20. Antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la firma de la CIE 21. Se deben cambiar los medicamentos que son inhibidores o inductores potentes de CYP3A4/5 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, claritromicina, ritonavir, fenitoína, pentobarbital y rifampicina); los sujetos que no pueden cambiar estos medicamentos deben ser excluidos.

22. Está prohibido el uso de anticoagulación concomitante con warfarina u otros antagonistas de la vitamina K, así como el tratamiento con estos agentes en los 7 días previos a la firma del DAI. Se permite el uso de otros anticoagulantes (p. ej., heparinas) y agentes antiplaquetarios según el criterio del investigador.

Solo brazo C (CC-122 en combinación con obinutuzumab):

23. Hipersensibilidad a obinutuzumab