Ranolatsiini mahdollinen uusi terapeuttinen sovellus
tiistai 23. helmikuuta 2021 päivittänyt: Temistocle Taccheri, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS
Ranolatsiininen sydänlihaksen suojaus täydellisessä sepelvaltimon ohitussiirrossa: satunnaistettu, kontrolloitu koe
Huolimatta siitä, että kirurgiset ja lääketieteelliset innovaatiot ovat vähentäneet kuolleisuutta sydänkirurgiassa, sairauden vakavuus ja operaatioiden monimutkaisuus ovat lisääntyneet ja sairastuvuus on edelleen korkea.
Iskemia-reperfuusiovaurio (I/R), joka määritellään uudelleen sydänkirurgiassa "post-kardiopleginen vaurio" (2) iskemia-reperfuusion, kardiopulmonaarisen ohituksen ja kirurgisen trauman kokonaisuutena, on tunnustettu merkittäväksi kuolleisuutta ja sairastuvuutta lisääväksi tekijäksi.
I/R-vaurio luokitellaan palautuvaksi tai palautumattomaksi.
Reversiibeli vaurio sisältää rytmihäiriöt, turvotuksen, verisuonten toimintahäiriöt ja supistumisen tainnutuksen, joka ilmaistaan alhaisen tuoton oireyhtymänä ilman solukuolemaa ja ilman ilmeisiä merkkejä infarktista tai muista seerumin vauriomarkkereista.
Peruuttamaton reperfuusiovaurio sisältää apoptoosin ja nekroosin.
I/R-vaurio on monimutkainen prosessi, joka liittyy radikaalien, hapettimien ja sytokiinien tuotannon lisääntymiseen, komplementin ja neutrofiilien aktivaatioon ja endoteelin aktivaatioon, mikä johtaa mikrovaskulaariseen toimintahäiriöön ja sepelvaltimon virtausreservin heikkenemiseen.
Hypoksisessa sydämessä lisääntyy anaerobinen laktaatin tuotanto, K+-efflux ja kalvon depolarisaatio.
Solunsisäinen Na+-pitoisuus nousee hitaan Na+-kanavien inaktivoitumisen ja jänniteriippuvaisen Na+-kanavan myöhäisen virtakomponentin (late INA) induktion seurauksena.
Solunsisäinen Na++-kertyminen lisäsi käänteisen muodon Na+-Ca++-vaihtajan aktiivisuutta aiheuttaen solunsisäistä Ca++-ylikuormitusta ja kammioiden toimintahäiriötä.
Siksi myöhäisen INA:n eston on osoitettu olevan sydäntä suojaava.
Ranolatsiini, FDA:n hyväksymä antianginaalinen ja iskeeminen lääkeaine, erittäin selektiivinen myöhäisen INA:n salpaaja, estää myöhäistä natriumvirtaa sydänlihasiskemiassa, vähentää Na+- ja Ca2+-ylikuormitusta ja parantaa vasemman kammion toimintaa koe-eläinmalleissa.
Tästä syystä se yhdistettiin myös kardioplegiaan, joka parantaa diastolista toimintaa eristetyissä Langerdoff-perfusoiduissa rotan sydämessä.
Kirjoittajat testaavat hypoteesia, jonka mukaan ranolatsiini parantaa sydänlihaksen suojaa potilailla, joille tehdään sepelvaltimoleikkaus kardiopulmonaalisella ohitusleikkauksella (CPB).
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Pyrimme tekemään prospektiivisen, yhden keskuksen, tutkijan aloittaman, satunnaistetun (1:1), sokkoutetun, lumekontrolloidun tutkimuksen.
Potilaat, joille tehdään elektiivinen ja täydellinen CABG-revaskularisaatio, jonka tekee sama kirurgi, satunnaistetaan kahteen eri ryhmään, jotta he saavat kolmen päivän aikana ennen leikkausta ranolatsiinia annoksella 375 mg kahdesti vuorokaudessa tai lumelääkettä.
Tutkimukseen osallistumis- ja poissulkemiskriteerien mukaan ilmoittautumisen jälkeen satunnaistuslista laaditaan tietokoneella.
Tutkimukseen osallistuvat, tiedon raportoinnista ja analysoinnista vastaavat tutkijat sekä ekokardiografit sokeutuvat jokaisen potilaan saamalle hoidolle.
Edellisessä vaiheessa kaikki rekrytointitiedot huomioidaan ja rekisteröidään ennen leikkausta: kliiniset perusparametrit (ikä, sukupuoli, pituus, paino, kehon pinta-ala, systolinen verenpaine ja diastolinen verenpaine, keskisyke); sairaushistoria (tyypin I tai II diabetes mellitus, tupakointitila, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, systeeminen verenpainetauti, dyslipidemia, sydän- ja verisuonitapahtumia suvussa, angina pectoris, perkutaaniset sepelvaltimotoimenpiteet (PCI), akuutti sydäninfarkti (AMI), aiempi sydänleikkaus, krooninen ääreisvaltimotauti, aivoiskemia, verenvuoto ja krooninen munuaisten vajaatoiminta); hematologiset perusparametrit (kreatiniini, glukoosi, hemoglobiini, hematokriitti, valkosolujen määrä ja yhtälö, verihiutaleiden määrä, aPTT, INR); transthoracic echokardiografiset (TTE) perusparametrit (vasemman kammion ejektiotoiminto (LVEF), vasemman kammion tilavuudet, vasemman kammion alueseinämän liike, diastolinen toiminta (mitraalisen sisäänvirtauksen nopeudet varhaisena diastolisena nopeudena (E), myöhäinen diastolinen nopeus eteissupistuksen kanssa (A), ja hidastumisaika (DT), varhainen diastolinen nopeus (e') ja myöhäinen diastolinen nopeus eteissupistuksen kanssa (a') käyttämällä kudosdopplerkuvausta, keuhkovaltimon systolista painetta (PASP), läppäpatiaa ja aorttasairautta; riskikerrostumisen arviointi eri pistemäärät (New York Heart Associationin (NYHA) luokat, Canadian Cardiovascular Society (CCS) angina pectoris-luokitusasteikko, EUROSCORE II, American Society og Anesthesiologists (ASA) fyysisen tilan luokitusjärjestelmä); preoperatiivinen potilashoito.
Seuraavassa laboratoriovaiheessa hemodynaaminen ja kuvantamisarviointi suoritetaan CABG-leikkauksen aikana ja sen jälkeen.
Troponiini I:tä (TnI) annostellaan sepelvaltimoontelokatetrin kautta välittömästi ennen CPB:tä ja aortan poikkipuristimen vapauttamisen jälkeen, noin 10 minuuttia reperfuusion päättymisen jälkeen.
TnI annostellaan myös teho-osastolle saavuttuaan ja 6, 12, 24, 48 tuntia aortan puristamisen jälkeen.
Verinäytteet otetaan samanaikaisesti säteittäisestä valtimosta ja sepelvaltimosta ennen CPB:n aloittamista ja aortan poikkipuristimen poistamisen jälkeen laktaatin erittymisen, hapenkulutuksen (VO2) ja hapenpoiston (O2ER) sekä C-reaktiivisen proteiinin (CRP) arvioimiseksi ennen ja CPB:n jälkeinen.
Hemodynaamiset mittaukset saadaan valtimo- ja keuhkovaltimon katetrilla (PAC), joka asetetaan ennen leikkausta, ja ne sisältävät valtimopaineen (systolinen, diastolinen ja keskipaine), keuhkovaltimon paineen (PAP), oikean eteisen paineen (RAP), keuhkovaltimon kiilapaine (PAWP), sydämen minuuttitilavuus (CO) ja sydänindeksi (CI), systeeminen verisuonivastus (SVR), vasemman kammion aivohalvaustyö (LVSW), vasemman iskutilavuuden vaihtelu (LSVV) ja sepelvaltimon perfuusiopaine (CPP); nämä mittaukset suoritetaan 30 minuuttia intuboinnin jälkeen, sternotomian jälkeen, 10 minuuttia protamiinin jälkeen, sternosynteesin jälkeen, saapuessa tehohoitoyksikköön, 6, 12, 24, 36, 48 tuntia CPB:n jälkeen.
Lopuksi kaksi asiantuntijakaikukardiografia suorittaa transesofageaalisen kaikukardiografisen tutkimuksen Society of Cardiovascular Anesthesiologists (21) ja American Society of Echocardiography (22) protokollien mukaisesti.
Vasemman kammion sydänlihaksen suorituskykyindeksi, LVEF, vasemman kammion alueellisen seinämän liike, E/A-suhde, E', E/E' ja mitraalisen sisäänvirtauksen nopeuden hidastusaika (DT) mitataan; nämä mittaukset saadaan 30 minuuttia intuboinnin jälkeen ennen sternotomiaa ja kymmenen minuuttia protamiinin jälkeen.
Kaikki kerätyt tiedot syötetään tietokantaan Excel-muodossa.
Opintotyyppi
Interventio
Vaihe
- Vaihe 4
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
18 vuotta - 80 vuotta (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kaikki
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- ikä ≥ 18 vuotta
- sinusrytmi, syke (FC) ≥ 50 bpm levossa;
- NYHA-luokka I, II, III (CCS I, II, III);
Poissulkemiskriteerit:
- lääkkeiden intoleranssi tai yliherkkyys;
- kardiogeeninen shokki;ejektiofraktio (FE ) ≤ 50 % ;
- NYHA-luokka IV (CCS IV);
- II tai III atrioventrikulaarinen salpaus;
- leposyke (HR) < 50 bpm tai sairas poskiontelooireyhtymä;
- nopeuskorjattu QT-aika (QTc) yli 500 ms;
- ikä <18 vuotta;
- oireinen hypotensio tai hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine levossa ≥ 180 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥ 100 mmHg);
- vaikea maksasairaus
- vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma ≤ 30 ml/min);
- kohtalaisista tai vaikeista elektrolyyttihäiriöistä (kaliumpitoisuus < 2,5 tai > 6 mmol/l; kalsiumpitoisuus < 8 tai > 11 mg/dl; magnesium < 1,8 tai > 2,5 mg/dl);
- raskaus;
- voimakkaiden CYP3A4-estäjien (esim. itrakonatsoli, ketokonatsoli, vorikonatsoli, posakonatsoli, HIV-proteaasin estäjät, klaritromysiini, telitromysiini, nefatsodoni)
- luokan Ia samanaikainen anto (esim. kinidiini) tai luokka III (esim. dofetilidi, sotaloli) muut rytmihäiriölääkkeet kuin amiodaroni;
- aikaisemmat sydäntoimenpiteet
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Ennaltaehkäisy
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Kolminkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Ranolatsiini
Potilaat, joille tehdään elektiivinen ja täydellinen CABG-revaskularisaatio, jonka suorittaa sama kirurgi, satunnaistetaan kahteen eri ryhmään, jotta he saavat kolmen päivän aikana ennen leikkausta ranolatsiinia annoksella 375 mg kahdesti vuorokaudessa.
|
Tämän haaran potilaat saavat ranolatsiinia annoksella 375 mg kahdesti vuorokaudessa kolmen päivän aikana ennen leikkausta
Muut nimet:
|
|
Placebo Comparator: Plasebo
Potilaat, joille tehdään elektiivinen ja täydellinen CABG-revaskularisaatio, jonka suorittaa sama kirurgi, satunnaistetaan kahteen eri ryhmään, jotta he saavat kolmen päivän aikana ennen leikkausta lumelääkettä kahdesti päivässä.
|
Potilaat saavat lumelääkettä kahdesti päivässä kolmen päivän aikana ennen leikkausta
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Troponiinit I:n variaatio, joka on kerätty sepelvaltimoontelon ennen ja jälkeen aortan puristamista.
Aikaikkuna: Ennen kardiopulmonaalista ohitusta ja 10 minuuttia reperfuusion päättymisen jälkeen
|
Verinäyte otetaan sepelvaltimoontelosta ja laboratoriomme lähettää näytteen sydämen troponiinien pitoisuuden µg/l arvioimiseksi suoraan laskimoverestä ennen kardiopulmonaalista ohitusta ja aortan poikkipuristimen vapauttamisen jälkeen, noin 10 minuuttia reperfuusion loppu.
|
Ennen kardiopulmonaalista ohitusta ja 10 minuuttia reperfuusion päättymisen jälkeen
|
|
Sydänlihaksen VO2- ja O2-uuttovaihtelu, joka on kerätty säteittäisvaltimon ja sepelvaltimoiden poskiontelon avulla ennen ja jälkeen aortan kiinnittämistä.
Aikaikkuna: Ennen kardiopulmonaalista ohitusta ja 10 minuuttia reperfuusion päättymisen jälkeen
|
Korvanlehtien valtimoverinäyte kerätään säteittäisvaltimon sepelvaltimoontelosta ja laboratoriomme lähettää näyte laskimoveren VO2- ja O2ER-pitoisuuden arvioimiseksi ml/min ennen kardiopulmonaalista ohitusta ja aortan poikkipuristimen vapautumisen jälkeen noin 10 minuuttia reperfuusion päättymisen jälkeen.
|
Ennen kardiopulmonaalista ohitusta ja 10 minuuttia reperfuusion päättymisen jälkeen
|
|
Säteittäisen valtimon ja sepelvaltimoiden keräämät laktaattivaihtelut ennen ja jälkeen aortan puristamisen.
Aikaikkuna: Ennen kardiopulmonaalista ohitusta ja 10 minuuttia reperfuusion päättymisen jälkeen
|
Korvanlehtien valtimoverinäyte kerätään säteittäisvaltimon ja sepelvaltimoiden kautta, ja laboratoriomme lähettää näyte laskimoveren laktaattipitoisuuden arvioimiseksi mmol/l ennen kardiopulmonaalista ohitusta ja aortan poikkipuristimen vapauttamisen jälkeen, noin 10 minuuttia. reperfuusion päättymisen jälkeen.
|
Ennen kardiopulmonaalista ohitusta ja 10 minuuttia reperfuusion päättymisen jälkeen
|
|
Verinäytteellä kerätty troponiini I -variaatio
Aikaikkuna: Tehohoito-osastolle saapumisesta ja 6, 12, 24, 48 tuntia aortan puristuksen jälkeen
|
Verinäyte otetaan ääreislaskimosta ja laboratoriomme lähettää näytteen sydämen troponiinipitoisuuden arvioimiseksi µg/l Tehohoitoon saapumisesta ja 6, 12, 24, 48 tuntia aortan puristamisen jälkeen.
|
Tehohoito-osastolle saapumisesta ja 6, 12, 24, 48 tuntia aortan puristuksen jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Ekokardiografinen arviointi, jolla arvioidaan merkittäviä eroja systolisessa ja diastolisessa vasemman kammion toiminnassa kardiopulmonaalisen ohituksen jälkeen.
Aikaikkuna: 30 minuuttia intuboinnin jälkeen ennen sternotomiaa ja kymmenen minuuttia protamiinin jälkeen
|
Transesofageaalisen kaikukardiografisen tutkimuksen suorittaa kaksi asiantuntevaa kaikukardiografia seuraten Society of Cardiovascular Anesthesiologists ja American Society of Echocardiography protokollia.
Vasemman kammion sydänlihaksen suorituskykyindeksi, LVEF (%), vasemman kammion alueseinän liike, E/A-suhde, E', E/E' ja mitraalisen sisäänvirtauksen nopeuden hidastusaika (DT); nämä mittaukset saadaan.
|
30 minuuttia intuboinnin jälkeen ennen sternotomiaa ja kymmenen minuuttia protamiinin jälkeen
|
|
Hemodynaamiset mittaukset
Aikaikkuna: 30 min intuboinnin jälkeen, sternotomian jälkeen, 10 min protamiinin jälkeen, sternosynteesin jälkeen, teho-osastolle saapuessa, 6, 12, 24, 36, 48 h CPB:n jälkeen
|
Hemodynaamiset mittaukset saadaan valtimo- ja keuhkovaltimon katetrilla (PAC), joka asetetaan ennen leikkausta, ja ne sisältävät valtimopaineen (systolinen, diastolinen ja keskipaine), keuhkovaltimon paineen (PAP), oikean eteisen paineen (RAP), keuhkovaltimon kiilapaine (PAWP), sydämen minuuttitilavuus (CO) ja sydänindeksi (CI), systeeminen verisuonivastus (SVR), vasemman kammion aivohalvaustyö (LVSW), vasemman aivohalvauksen tilavuuden vaihtelu (LSVV) ja sepelvaltimon perfuusiopaine (CPP).
|
30 min intuboinnin jälkeen, sternotomian jälkeen, 10 min protamiinin jälkeen, sternosynteesin jälkeen, teho-osastolle saapuessa, 6, 12, 24, 36, 48 h CPB:n jälkeen
|
|
Sydämen komplikaatiot
Aikaikkuna: Tehohoito-osastolle saapumisesta ja 6, 12, 24, 48 tuntia aortan puristuksen jälkeen
|
Uusi eteisvärinä, kammiorytmihäiriö, alhainen sydämen minuuttitilavuusoireyhtymä (LCOS), inotrooppinen tuki ja/tai intraaorttapallopumppu > 24 tuntia, sydäninfarkti) sekä teho-osaston ja sairaalahoidon kesto kahden ryhmän välillä.
|
Tehohoito-osastolle saapumisesta ja 6, 12, 24, 48 tuntia aortan puristuksen jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Tutkijat
- Opintojohtaja: Gabriella Arlotta, MD, Department cardiovascular diseases A. Gemelli Polyclinic , University Sacred Heart in Rome
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Odotettu)
Keskiviikko 10. huhtikuuta 2019
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Tiistai 1. syyskuuta 2020
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Torstai 1. lokakuuta 2020
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Keskiviikko 10. helmikuuta 2016
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Tiistai 16. helmikuuta 2016
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Maanantai 22. helmikuuta 2016
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Torstai 25. helmikuuta 2021
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Tiistai 23. helmikuuta 2021
Viimeksi vahvistettu
Maanantai 1. helmikuuta 2021
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- RAN
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Joo
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Ei
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .