Ranolazyna jako potencjalne nowe zastosowanie terapeutyczne
23 lutego 2021 zaktualizowane przez: Temistocle Taccheri, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS
Ochrona mięśnia sercowego ranolazyną w całkowitym pomostowaniu aortalno-wieńcowym: badanie z randomizacją i kontrolą
Pomimo tego, że innowacje chirurgiczne i medyczne zmniejszyły śmiertelność w kardiochirurgii, nasilenie choroby i złożoność procedur operacyjnych wzrosły, a wskaźnik chorobowości jest nadal wysoki.
Uraz niedokrwienno-reperfuzyjny (I/R), zdefiniowany na nowo w kardiochirurgii jako „uszkodzenie po kardioplegii” (2) jako całość niedokrwienno-reperfuzyjna, krążenia pozaustrojowego i urazu chirurgicznego, został uznany za istotny czynnik przyczyniający się do śmiertelności i chorobowości.
Uraz I/R jest klasyfikowany jako odwracalny lub nieodwracalny.
Odwracalne uszkodzenie obejmuje arytmie, obrzęk, dysfunkcję naczyń i ogłuszenie skurczowe wyrażone jako zespół niskiego rzutu bez śmierci komórek i bez widocznych oznak zawału lub innych markerów uszkodzenia surowicy.
Nieodwracalne uszkodzenie reperfuzyjne obejmuje apoptozę i martwicę.
Uszkodzenie I/R jest złożonym procesem związanym ze wzrostem produkcji rodników, utleniaczy i cytokin, aktywacją dopełniacza i neutrofili oraz aktywacją śródbłonka prowadzącym do dysfunkcji mikrokrążenia i pogorszenia rezerwy przepływu wieńcowego.
W niedotlenionym sercu wzrasta beztlenowa produkcja mleczanu, wypływ K+ i depolaryzacja błony.
Wewnątrzkomórkowe stężenie Na+ wzrasta w wyniku powolnej inaktywacji kanałów Na+ i indukcji bramkowanej napięciem składowej późnej prądu kanału Na+ (late INA).
Wewnątrzkomórkowa akumulacja Na++ zwiększała aktywność wymiennika Na+-Ca++ działającego w trybie odwróconym, powodując wewnątrzkomórkowe przeciążenie Ca++ i dysfunkcję komór.
Dlatego wykazano, że hamowanie późnego INA ma działanie kardioprotekcyjne.
Ranolazyna, zatwierdzony przez FDA lek przeciwdławicowy i przeciwniedokrwienny, wysoce selektywny bloker późnego INA, hamuje późny prąd sodowy w niedokrwieniu mięśnia sercowego, zmniejsza przeciążenie Na+ i Ca2+ oraz poprawia czynność lewej komory w eksperymentalnych modelach zwierzęcych.
Z tego powodu był on również wspomagany kardioplegią poprawiającą funkcję rozkurczową w izolowanych sercach szczurów poddanych perfuzji Langerdoffa.
Autorzy testują hipotezę, że ranolazyna poprawia ochronę mięśnia sercowego u pacjentów poddawanych zabiegom wieńcowym z zastosowaniem krążenia pozaustrojowego (CPB).
Przegląd badań
Status
Wycofane
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Naszym celem jest przeprowadzenie prospektywnego, jednoośrodkowego, zainicjowanego przez badacza, randomizowanego (1:1), zaślepionego badania kontrolowanego placebo.
Pacjenci poddawani planowej i całkowitej rewaskularyzacji CABG wykonywanej przez tego samego chirurga zostaną losowo przydzieleni do dwóch różnych grup, aby otrzymać w ciągu trzech dni przed operacją ranolazynę w dawce 375 mg dwa razy dziennie lub placebo.
Po włączeniu do badania zgodnie z kryteriami włączenia i wyłączenia lista randomizacyjna zostanie wygenerowana komputerowo.
Uczestnicy badania, badacze odpowiedzialni za raportowanie i analizę danych oraz ekokardiografowie nie będą wiedzieć, jakie leczenie otrzyma każdy pacjent.
W poprzedniej fazie wszystkie dane do rekrutacji zostaną uwzględnione i zarejestrowane przed operacją: podstawowe parametry kliniczne (wiek, płeć, wzrost, waga, powierzchnia ciała, ciśnienie skurczowe i rozkurczowe, średnia częstość akcji serca); wywiad medyczny (cukrzyca typu I lub II, palenie papierosów, przewlekła obturacyjna choroba płuc, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia, incydenty sercowo-naczyniowe w rodzinie, angina, przezskórne interwencje wieńcowe (PCI), ostry zawał mięśnia sercowego (AMI), przebyte operacje kardiochirurgiczne, przewlekła choroba tętnic obwodowych, niedokrwienie mózgu, krwawienie i przewlekła niewydolność nerek); podstawowe parametry hematologiczne (kreatynina, glukoza, hemoglobina, hematokryt, liczba i równanie krwinek białych, liczba płytek krwi, aPTT, INR); podstawowe parametry echokardiograficzne przezklatkowego (TTE) (funkcja wyrzutowa lewej komory (LVEF), objętości lewej komory, regionalny ruch ściany lewej komory, funkcja rozkurczowa (prędkości napływu mitralnego jako prędkość wczesnorozkurczowa (E), prędkość późnorozkurczowa ze skurczem przedsionków (A), i czasu deceleracji (DT), prędkości wczesnorozkurczowej (e') i prędkości późnorozkurczowej ze skurczem przedsionków (a') za pomocą obrazowania Dopplera tkankowego, skurczowego ciśnienia w tętnicy płucnej (PASP), wad zastawkowych i choroby aorty); ocena stratyfikacji ryzyka zgodnie z różne wyniki (klasy New York Heart Association (NYHA), Canadian Cardiovascular Society (CCS) Angina, EUROSCORE II, system klasyfikacji stanu fizycznego American Society i Anesthesiologists (ASA); przedoperacyjna terapia pacjenta.
W kolejnej fazie laboratorium zostanie przeprowadzona ocena hemodynamiczna i obrazowa w trakcie i po operacji CABG.
Przez wprowadzony cewnik do zatoki wieńcowej zostanie podana Troponina I (TnI) bezpośrednio przed CPB i po zwolnieniu zacisku krzyżowego aorty, około 10 minut po zakończeniu reperfuzji.
TnI będzie również dawkowany po przybyciu na oddział intensywnej terapii oraz 6, 12, 24, 48 h po odblokowaniu aorty.
Próbki krwi będą pobierane jednocześnie z tętnicy promieniowej i zatoki wieńcowej przed rozpoczęciem CPB i po usunięciu zacisku krzyżowego aorty w celu oceny ekstrakcji mleczanów, zużycia tlenu (VO2) i ekstrakcji tlenu (O2ER) oraz białka C-reaktywnego (CRP) przed i po CPB.
Pomiary hemodynamiczne zostaną wykonane za pomocą cewnika tętniczego i tętnicy płucnej (PAC) wprowadzonego przed operacją i będą obejmować ciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe, rozkurczowe i średnie), ciśnienie w tętnicy płucnej (PAP), ciśnienie w prawym przedsionku (RAP), ciśnienie w tętnicy płucnej ciśnienie zaklinowania (PAWP), pojemność minutową serca (CO) i wskaźnik sercowy (CI), układowy opór naczyniowy (SVR), pracę lewej komory serca (LVSW), zmienność objętości wyrzutowej lewej komory (LSVV) i ciśnienie perfuzji w tętnicy wieńcowej (CPP); pomiary te będą wykonywane 30 min po intubacji, po sternotomii, 10 min po protaminie, po sternosyntezie, przy przybyciu na oddział intensywnej terapii, 6, 12, 24, 36, 48 h po CPB.
Na koniec badanie echokardiograficzne przezprzełykowe zostanie przeprowadzone przez dwóch ekspertów echokardiografów zgodnie z protokołami Towarzystwa Anestezjologów Układu Sercowo-Naczyniowego (21) i Amerykańskiego Towarzystwa Echokardiograficznego (22).
Zostaną zmierzone wskaźniki wydolności mięśnia sercowego lewej komory, LVEF, regionalny ruch ściany lewej komory, stosunek E/A, E', E/E' oraz czas deceleracji (DT) prędkości napływu mitralnego; pomiary te zostaną wykonane 30 minut po intubacji przed sternotomią i 10 minut po protaminie.
Wszystkie zebrane dane zostaną wprowadzone do bazy danych w formacie Excel.
Typ studiów
Interwencyjne
Faza
- Faza 4
Kryteria uczestnictwa
Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
18 lat do 80 lat (Dorosły, Starszy dorosły)
Akceptuje zdrowych ochotników
Nie
Płeć kwalifikująca się do nauki
Wszystko
Opis
Kryteria przyjęcia:
- wiek ≥ 18 lat
- rytm zatokowy, częstość akcji serca (FC) ≥ 50 uderzeń na minutę w spoczynku;
- NYHA klasa I, II, III (CCS I, II, III);
Kryteria wyłączenia:
- nietolerancja lub nadwrażliwość na leki;
- wstrząs kardiogenny; frakcja wyrzutowa (FE) ≤ 50%;
- IV klasa NYHA (CCS IV);
- II lub III blok przedsionkowo-komorowy;
- tętno spoczynkowe (HR) < 50 uderzeń na minutę lub zespół chorego węzła zatokowego;
- skorygowany o częstość odstęp QT (QTc) większy niż 500 ms;
- wiek <18 lat;
- objawowe niedociśnienie lub niekontrolowane nadciśnienie (ciśnienie skurczowe w spoczynku ≥ 180 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mmHg);
- ciężka choroba wątroby
- ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min);
- od umiarkowanych do ciężkich zaburzeń elektrolitowych (stężenie potasu < 2,5 lub > 6 mmol/L; stężenie wapnia < 8 lub > 11 mg/dl; magnez < 1,8 lub > 2,5 mg/dl);
- ciąża;
- jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon)
- jednoczesne podawanie leków klasy Ia (np. chinidyna) lub klasa III (np. dofetylid, sotalol) leki przeciwarytmiczne inne niż amiodaron;
- poprzednie interwencje kardiologiczne
Plan studiów
Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Zapobieganie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Potroić
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Ranolazyna
Pacjenci poddawani planowej i całkowitej rewaskularyzacji CABG wykonywanej przez tego samego chirurga zostaną losowo przydzieleni do dwóch różnych grup, aby otrzymać w ciągu trzech dni przed operacją ranolazynę w dawce 375 mg dwa razy dziennie.
|
Pacjenci w tej grupie otrzymują Ranolazynę w dawce 375 mg dwa razy na dobę przez trzy dni przed operacją
Inne nazwy:
|
|
Komparator placebo: Placebo
Pacjenci poddawani planowej i całkowitej rewaskularyzacji CABG wykonywanej przez tego samego chirurga zostaną losowo przydzieleni do dwóch różnych grup, aby w ciągu trzech dni przed operacją otrzymywali placebo dwa razy dziennie.
|
Pacjenci otrzymują placebo dwa razy dziennie przez trzy dni przed operacją
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Odmiana troponin I zebrana przez zatokę wieńcową przed i po zaciśnięciu aorty.
Ramy czasowe: Przed krążeniem pozaustrojowym i 10 minut po zakończeniu reperfuzji
|
Próbka krwi zostanie pobrana z zatoki wieńcowej, a próbka przesłana przez nasze laboratoria do oceny stężenia troponin sercowych w µg/l bezpośrednio w krwi żylnej przed założeniem krążenia pozaustrojowego i po zwolnieniu zacisku krzyżowego aorty, około 10 minut po Koniec reperfuzji.
|
Przed krążeniem pozaustrojowym i 10 minut po zakończeniu reperfuzji
|
|
Zmienność ekstrakcji VO2 i O2 mięśnia sercowego zebranych przez tętnicę promieniową i zatokę wieńcową przed i po zaciśnięciu aorty.
Ramy czasowe: Przed krążeniem pozaustrojowym i 10 minut po zakończeniu reperfuzji
|
Próbka krwi arterializowanej płatka ucha zostanie pobrana przez zatokę tętnicy promieniowej i przesłana przez nasze laboratoria do oceny stężenia VO2 i O2ER w ml/min we krwi żylnej przed założeniem krążenia pozaustrojowego i po zwolnieniu zacisku krzyżowego aorty, około 10 minut po zakończeniu reperfuzji.
|
Przed krążeniem pozaustrojowym i 10 minut po zakończeniu reperfuzji
|
|
Zmienność mleczanów zebranych przez tętnicę promieniową i zatokę wieńcową przed i po zaciśnięciu aorty.
Ramy czasowe: Przed krążeniem pozaustrojowym i 10 minut po zakończeniu reperfuzji
|
Arterializowana próbka krwi z płatka ucha zostanie pobrana z tętnicy promieniowej i zatoki wieńcowej oraz próbka przesłana przez nasze laboratoria w celu oceny stężenia mleczanów w mmol/L we krwi żylnej przed wykonaniem krążenia pozaustrojowego i po zwolnieniu zacisku krzyżowego aorty, około 10 minut po zakończeniu reperfuzji.
|
Przed krążeniem pozaustrojowym i 10 minut po zakończeniu reperfuzji
|
|
Odmiana troponin I zebrana z próbki krwi
Ramy czasowe: Od przybycia na oddział intensywnej terapii oraz 6, 12, 24, 48 h po odblokowaniu aorty
|
Próbka krwi zostanie pobrana z żyły obwodowej i przesłana przez nasze laboratoria w celu określenia stężenia troponin sercowych w µg/l Od momentu przybycia na oddział intensywnej terapii oraz 6, 12, 24, 48 h po rozwarciu aorty.
|
Od przybycia na oddział intensywnej terapii oraz 6, 12, 24, 48 h po odblokowaniu aorty
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Ocena echokardiograficzna w celu oceny istotnych różnic w zakresie funkcji skurczowej i rozkurczowej lewej komory po wykonaniu krążenia pozaustrojowego.
Ramy czasowe: 30 minut po intubacji przed sternotomią i 10 minut po protaminie
|
Przezprzełykowe badanie echokardiograficzne zostanie przeprowadzone przez dwóch ekspertów echokardiografów zgodnie z protokołami Towarzystwa Anestezjologów Układu Sercowo-Naczyniowego i Amerykańskiego Towarzystwa Echokardiograficznego.
Zostanie zmierzony wskaźnik wydolności mięśnia sercowego lewej komory, LVEF (%), regionalny ruch ściany lewej komory, stosunek E/A, E', E/E' oraz czas deceleracji (DT) prędkości napływu mitralnego; pomiary te zostaną uzyskane.
|
30 minut po intubacji przed sternotomią i 10 minut po protaminie
|
|
Pomiary hemodynamiczne
Ramy czasowe: 30 min po intubacji, po sternotomii, 10 min po protaminie, po sternosyntezie, przy przyjęciu na oddział intensywnej terapii, 6, 12, 24, 36, 48 h po CPB
|
Pomiary hemodynamiczne zostaną wykonane za pomocą cewnika tętniczego i tętnicy płucnej (PAC) wprowadzonego przed operacją i będą obejmować ciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe, rozkurczowe i średnie), ciśnienie w tętnicy płucnej (PAP), ciśnienie w prawym przedsionku (RAP), ciśnienie w tętnicy płucnej ciśnienie zaklinowania (PAWP), pojemność minutową serca (CO) i wskaźnik sercowy (CI), układowy opór naczyniowy (SVR), pracę lewej komory serca (LVSW), zmienność objętości wyrzutowej lewej komory (LSVV) i ciśnienie perfuzji w tętnicy wieńcowej (CPP).
|
30 min po intubacji, po sternotomii, 10 min po protaminie, po sternosyntezie, przy przyjęciu na oddział intensywnej terapii, 6, 12, 24, 36, 48 h po CPB
|
|
Powikłania sercowe
Ramy czasowe: Od przybycia na oddział intensywnej terapii oraz 6, 12, 24, 48 h po odblokowaniu aorty
|
Migotanie przedsionków o nowym początku, komorowe zaburzenia rytmu, zespół niskiego rzutu serca (LCOS), wspomaganie inotropowe i/lub balonowa pompa wewnątrzaortalna >24 godziny, zawał mięśnia sercowego) oraz długość pobytu na oddziale intensywnej opieki medycznej i długość pobytu w szpitalu między dwiema grupami.
|
Od przybycia na oddział intensywnej terapii oraz 6, 12, 24, 48 h po odblokowaniu aorty
|
Współpracownicy i badacze
Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.
Śledczy
- Dyrektor Studium: Gabriella Arlotta, MD, Department cardiovascular diseases A. Gemelli Polyclinic , University Sacred Heart in Rome
Daty zapisu na studia
Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Oczekiwany)
10 kwietnia 2019
Zakończenie podstawowe (Oczekiwany)
1 września 2020
Ukończenie studiów (Oczekiwany)
1 października 2020
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
10 lutego 2016
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
16 lutego 2016
Pierwszy wysłany (Oszacować)
22 lutego 2016
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
25 lutego 2021
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
23 lutego 2021
Ostatnia weryfikacja
1 lutego 2021
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- RAN
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
TAk
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Nie
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Nie
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .