Ранолазин – потенциальное новое терапевтическое применение
23 февраля 2021 г. обновлено: Temistocle Taccheri, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS
Защита миокарда ранолазином при полном аортокоронарном шунтировании: рандомизированное контролируемое исследование
Несмотря на то, что хирургические и медицинские инновации позволили снизить уровень смертности в кардиохирургии, тяжесть заболевания и сложность оперативных процедур увеличились, а уровень заболеваемости по-прежнему высок.
Ишемически-реперфузионное (И/Р) повреждение, переопределенное в кардиохирургии как «посткардиоплегическое повреждение» (2) как совокупность ишемии-реперфузии, искусственного кровообращения и хирургической травмы, было признано в качестве значительного фактора смертности и заболеваемости.
И/Р травма классифицируется как обратимая или необратимая.
Обратимое повреждение включает аритмии, отек, сосудистую дисфункцию и сократительное оглушение, выраженное в виде синдрома низкого выброса без гибели клеток и без явных признаков инфаркта или других сывороточных маркеров повреждения.
Необратимое реперфузионное повреждение включает апоптоз и некроз.
И/Р повреждение представляет собой сложный процесс, связанный с увеличением продукции радикалов, оксидантов и цитокинов, активацией комплемента, нейтрофилов и эндотелия, что приводит к микрососудистой дисфункции и ухудшению коронарного резерва.
В гипоксическом сердце увеличивается анаэробная продукция лактата, отток К+ и деполяризация мембран.
Внутриклеточная концентрация Na+ повышается вследствие инактивации медленных Na+-каналов и индукции позднего токового компонента потенциалзависимых Na+-каналов (поздняя INA).
Накопление внутриклеточного Na++ усиливало активность обменника Na+-Ca++ обратного типа, вызывая внутриклеточную перегрузку Ca++ и дисфункцию желудочков.
Поэтому было показано, что ингибирование поздней INA является кардиозащитным.
Ранолазин, одобренный FDA антиангинальный и антиишемический препарат, высокоселективный блокатор поздней ИНА, ингибирует поздний ток натрия при ишемии миокарда, снижает перегрузку Na+ и Ca2+ и улучшает функцию левого желудочка в экспериментальных моделях на животных.
По этой причине его также добавляли к кардиоплегии, улучшающей диастолическую функцию в изолированных сердцах крыс с перфузией по Лангердоффу.
Авторы проверяют гипотезу о том, что ранолазин улучшает защиту миокарда у пациентов, перенесших операции на коронарных артериях с применением искусственного кровообращения (ИК).
Обзор исследования
Статус
Отозван
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Мы стремимся провести проспективное, одноцентровое, инициированное исследователем, рандомизированное (1:1), слепое, плацебо-контролируемое исследование.
Пациенты, подвергающиеся плановой и полной реваскуляризации КШ, выполненной одним и тем же хирургом, будут рандомизированы в две разные группы для получения за три дня до операции ранолазина в дозе 375 мг два раза в день или плацебо.
После регистрации в исследовании в соответствии с критериями включения и исключения список рандомизации будет сгенерирован компьютером.
Участники исследования, исследователи, ответственные за отчетность и анализ данных, и экокардиографы не будут осведомлены о лечении, которое получит каждый пациент.
На предыдущем этапе все данные для набора будут учтены и зарегистрированы перед операцией: основные клинические параметры (возраст, пол, рост, вес, поверхность тела, систолическое и диастолическое артериальное давление, средняя частота сердечных сокращений); анамнез (сахарный диабет I или II типа, курение, хроническая обструктивная болезнь легких, системная артериальная гипертензия, дислипидемия, семейный анамнез сердечно-сосудистых событий, стенокардия, чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ), острый инфаркт миокарда (ОИМ), кардиохирургические вмешательства в анамнезе, хроническое заболевание периферических артерий, церебральная ишемия, кровотечение и хроническая почечная недостаточность); основные гематологические показатели (креатинин, глюкоза, гемоглобин, гематокрит, количество и уравнение лейкоцитов, число тромбоцитов, АЧТВ, МНО); исходные трансторакальные эхокардиографические (ТТЭ) параметры (функция выброса левого желудочка (ФВЛЖ), объемы левого желудочка, регионарное движение стенки левого желудочка, диастолическая функция (скорости притока митрального клапана как ранняя диастолическая скорость (Е), поздняя диастолическая скорость при сокращении предсердий (А), и время замедления (DT), ранняя диастолическая скорость (e') и поздняя диастолическая скорость с сокращением предсердий (a') с помощью тканевой допплерографии, систолическое давление в легочной артерии (PASP), вальвулопатия и заболевание аорты); оценка стратификации риска в соответствии с различные баллы (классы Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), шкала оценки стенокардии Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (CCS), EUROSCORE II, система классификации физического состояния Американского общества анестезиологов (ASA)); предоперационная терапия пациента.
На следующем этапе лаборатория будет проводить оценку гемодинамики и изображений во время и после операции АКШ.
Через катетер, введенный в коронарный синус, будет вводиться тропонин I (TnI) непосредственно перед ИК и после снятия поперечного зажима аорты, примерно через 10 минут после окончания реперфузии.
TnI также будут вводить при поступлении в отделение интенсивной терапии и через 6, 12, 24, 48 ч после разжатия аорты.
Образцы крови будут собираться одновременно из лучевой артерии и коронарного синуса перед началом искусственного кровообращения и после снятия поперечного зажима аорты для оценки экстракции лактатов, потребления кислорода (VO2) и экстракции кислорода (O2ER), а также С-реактивного белка (СРБ) перед и пост-КПБ.
Гемодинамические измерения будут получены с помощью артериального и легочного катетера (PAC), вставленного перед операцией, и будут включать артериальное давление (систолическое, диастолическое и среднее давление), давление в легочной артерии (PAP), давление в правом предсердии (RAP), давление в легочной артерии давление заклинивания (PAWP), сердечный выброс (CO) и сердечный индекс (CI), системное сосудистое сопротивление (SVR), ударная работа левого желудочка (LVSW), вариация ударного объема левого желудочка (LSVV) и перфузионное давление коронарной артерии (CPP); эти измерения будут проводиться через 30 мин после интубации, после стернотомии, 10 мин после введения протамина, после стерносинтеза, при поступлении в реанимацию, через 6, 12, 24, 36, 48 ч после искусственного кровообращения.
Наконец, два опытных эхокардиографа будут проводить чреспищеводное эхокардиографическое исследование в соответствии с протоколами Общества сердечно-сосудистых анестезиологов (21) и Американского общества эхокардиографов (22).
Будут измеряться индекс производительности миокарда левого желудочка, ФВ ЛЖ, регионарное движение стенки левого желудочка, отношение Е/А, Е', Е/Е' и время замедления (DT) скорости митрального притока; эти измерения будут получены через 30 минут после интубации перед стернотомией и через 10 минут после протамина.
Все собранные данные будут занесены в базу данных в формате Excel.
Тип исследования
Интервенционный
Фаза
- Фаза 4
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 18 лет до 80 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- возраст ≥ 18 лет
- ритм синусовый, частота сердечных сокращений (ЧСС) ≥ 50 уд/мин в покое;
- класс NYHA I, II, III (CCS I, II, III);
Критерий исключения:
- лекарственная непереносимость или гиперчувствительность;
- кардиогенный шок; фракция выброса (ФВ) ≤ 50 %;
- класс IV по NYHA (CCS IV);
- II или III атриовентрикулярная блокада;
- частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое < 50 ударов в минуту или синдром слабости синусового узла;
- интервал QT с поправкой на частоту (QTc) более 500 мс;
- возраст <18 лет;
- симптоматическая гипотензия или неконтролируемая гипертензия (систолическое артериальное давление в покое ≥ 180 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт.ст.);
- тяжелое заболевание печени
- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин);
- от умеренных до тяжелых электролитных нарушений (концентрация калия < 2,5 или > 6 ммоль/л; концентрация кальция < 8 или > 11 мг/дл; магния < 1,8 или > 2,5 мг/дл);
- беременность;
- одновременный прием сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ, кларитромицин, телитромицин, нефазодон)
- одновременное введение препаратов класса Ia (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид, соталол) антиаритмические средства, кроме амиодарона;
- предыдущие вмешательства на сердце
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Профилактика
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Тройной
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Ранолазин
Пациенты, подвергающиеся плановой и полной реваскуляризации КШ, выполненной одним и тем же хирургом, будут рандомизированы в две разные группы для получения за три дня до операции ранолазина в дозе 375 мг два раза в день.
|
Пациенты в этой группе получают ранолазин в дозе 375 мг два раза в день за три дня до операции.
Другие имена:
|
|
Плацебо Компаратор: Плацебо
Пациенты, подвергающиеся плановой и полной реваскуляризации КШ, выполненной одним и тем же хирургом, будут рандомизированы в две разные группы для получения за три дня до операции плацебо два раза в день.
|
Пациенты получают плацебо два раза в день за три дня до операции.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Вариант тропонинов I, собранный путем коронарного синуса до и после пережатия аорты.
Временное ограничение: До искусственного кровообращения и через 10 мин после окончания реперфузии
|
Образец крови будет взят из коронарного синуса, и образец будет отправлен нашими лабораториями для оценки концентрации сердечных тропонинов в мкг/л непосредственно в венозной крови до искусственного кровообращения и после снятия поперечного зажима аорты, примерно через 10 минут после операции. окончание реперфузии.
|
До искусственного кровообращения и через 10 мин после окончания реперфузии
|
|
Изменение экстракции миокардом VO2 и O2, полученное лучевой артерией и коронарным синусом до и после пережатия аорты.
Временное ограничение: До искусственного кровообращения и через 10 мин после окончания реперфузии
|
Образец артериализованной крови мочки уха будет собран через коронарный синус лучевой артерии, и образец будет отправлен нашими лабораториями для оценки концентрации VO2 и O2ER в мл/мин в венозной крови до искусственного кровообращения и после снятия поперечного зажима аорты, около 10 минут после окончания реперфузии.
|
До искусственного кровообращения и через 10 мин после окончания реперфузии
|
|
Изменения лактата, собранные лучевой артерией и коронарным синусом до и после пережатия аорты.
Временное ограничение: До искусственного кровообращения и через 10 мин после окончания реперфузии
|
Образец артериализованной крови из мочки уха будет собран через лучевую артерию и коронарный синус, и образец будет отправлен нашими лабораториями для оценки концентрации лактатов в ммоль / л в венозной крови до искусственного кровообращения и после снятия поперечного зажима аорты, около 10 минут. после окончания реперфузии.
|
До искусственного кровообращения и через 10 мин после окончания реперфузии
|
|
Вариация тропонинов I, собранная в образце крови
Временное ограничение: С момента поступления в реанимационное отделение и через 6, 12, 24, 48 ч после разжатия аорты
|
Образец крови будет взят из периферической вены, и образец будет отправлен нашими лабораториями для оценки концентрации сердечных тропонинов в мкг/л. С момента поступления в отделение интенсивной терапии и через 6, 12, 24, 48 часов после разжатия аорты.
|
С момента поступления в реанимационное отделение и через 6, 12, 24, 48 ч после разжатия аорты
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Эхокардиографическая оценка для оценки существенных различий в показателях систолической и диастолической функции левого желудочка после искусственного кровообращения.
Временное ограничение: Через 30 мин после интубации перед стернотомией и через 10 мин после протаминовой
|
Чреспищеводное эхокардиографическое исследование будет выполнено двумя опытными эхокардиографами в соответствии с протоколами Общества сердечно-сосудистых анестезиологов и Американского общества эхокардиографов.
Будут измеряться индекс производительности миокарда левого желудочка, ФВ ЛЖ (%), регионарное движение стенки левого желудочка, отношение Е/А, Е', Е/Е' и время замедления (DT) скорости митрального притока; эти измерения будут получены.
|
Через 30 мин после интубации перед стернотомией и через 10 мин после протаминовой
|
|
Гемодинамические измерения
Временное ограничение: Через 30 мин после интубации, после стернотомии, через 10 мин после протамина, после стерносинтеза, при поступлении в реанимацию, через 6, 12, 24, 36, 48 ч после искусственного кровообращения
|
Гемодинамические измерения будут получены с помощью артериального и легочного катетера (PAC), вставленного перед операцией, и будут включать артериальное давление (систолическое, диастолическое и среднее давление), давление в легочной артерии (PAP), давление в правом предсердии (RAP), давление в легочной артерии давление заклинивания (PAWP), сердечный выброс (CO) и сердечный индекс (CI), системное сосудистое сопротивление (SVR), ударная работа левого желудочка (LVSW), вариация ударного объема левого желудочка (LSVV) и перфузионное давление коронарной артерии (CPP).
|
Через 30 мин после интубации, после стернотомии, через 10 мин после протамина, после стерносинтеза, при поступлении в реанимацию, через 6, 12, 24, 36, 48 ч после искусственного кровообращения
|
|
Сердечные осложнения
Временное ограничение: С момента поступления в реанимационное отделение и через 6, 12, 24, 48 ч после разжатия аорты
|
Впервые возникшая мерцательная аритмия, желудочковая аритмия, синдром низкого сердечного выброса (LCOS), инотропная поддержка и/или внутриаортальная баллонная контрпульсация > 24 часов, инфаркт миокарда) и продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии и больнице между двумя группами.
|
С момента поступления в реанимационное отделение и через 6, 12, 24, 48 ч после разжатия аорты
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Следователи
- Директор по исследованиям: Gabriella Arlotta, MD, Department cardiovascular diseases A. Gemelli Polyclinic , University Sacred Heart in Rome
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Ожидаемый)
10 апреля 2019 г.
Первичное завершение (Ожидаемый)
1 сентября 2020 г.
Завершение исследования (Ожидаемый)
1 октября 2020 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
10 февраля 2016 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
16 февраля 2016 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
22 февраля 2016 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
25 февраля 2021 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
23 февраля 2021 г.
Последняя проверка
1 февраля 2021 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- RAN
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Да
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Нет
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .