Durvalumabi ja tremelimumabi suuri- tai pieniannoksisella sädehoidolla tai ilman sitä hoidettaessa potilaita, joilla on metastasoitunut kolorektaalinen tai ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaalla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (kohortti 1) tai paksusuolen syöpä (kohortti 2)
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmukohtaisten leesioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta) >= 20 mm (>= 2 cm) ) tavanomaisilla tekniikoilla tai >= 10 mm (>= 1,5 cm) spiraalitietokonetomografialla (CT), magneettikuvauksella (MRI) tai mittalaseilla kliinisen tutkimuksen mukaan

• Kummankin kohortin potilailla on oltava aiemman hoidon jälkeen etenevä sairaus; erityisesti:

  • Kohortti 1 (NSCLC): Potilailla on oltava näyttöä radiologisen tai kliinisen sairauden etenemisestä aikaisemman systeemisen PD-1-ohjatun hoidon aikana ja/tai heidän ei katsota saaneen kliinistä hyötyä PD-1-ohjatusta hoidosta; tämä sisältää potilaat, jotka osoittivat alkuvasteen ja myöhemmän etenemisen; aikaisempaa kemoterapiaa tai kohdennetuilla aineilla ei tarvita; välihoito on sallittu aiemman PD-1-ohjatun hoidon välillä, eikä aikaisemmasta PD-1-hoidosta ole vaadittua taukoa; PD-1:een kohdistettu hoito sisältää hoidon PD-1-reseptoriin kohdistuvilla vasta-aineilla, kuten pembrolitsumabilla tai nivolumabilla, sekä PD-L1-kohdistettuja vasta-aineita, kuten MEDI4736 (durvalumabi), atetsolitsumabi ja avelumabi; näitä aineita on saatettu antaa osana kliinistä tutkimusta
  • Kohortti 2 (kolorektaalisyöpä): Potilaiden on oltava edenneet >= yksilinjaisessa kemoterapiassa
• Aiemmasta systeemisestä hoidosta (kemoterapia tai sädehoito) on oltava kulunut vähintään 21 päivää
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​= < 1 (Karnofsky >= 60 %) ja elinajanodote yli 6 kuukautta; Lisäksi ei suositella sellaisten potilaiden ottamista, joilla on yli 10 mitattavissa olevaa leesiota
• Potilaiden elinten ja ytimen toiminnan tulee olla normaali verensiirrosta riippumatta vähintään 7 päivää ennen seulontaa ja kasvutekijän tuesta riippumaton vähintään 14 päivää ennen seulontaa
• Hemoglobiini (Hgb) >= 9 g/dl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcl
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalit institutionaaliset rajat; tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia [pääasiassa konjugoimaton bilirubiini], kun hemolyysistä tai maksapatologiasta ei ole näyttöä), jotka sallitaan lääkärin kanssa neuvotellen.
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT])/alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x normaalin laitoksen yläraja; potilailla, joilla on maksametastaaseja, ALAT ja ASAT = < 5 x ULT
• Mitattu kreatiniinipuhdistuma (CL) > 40 ml/min TAI laskettu kreatiniinipuhdistuma (CL) > 40 ml/min Cockcroft-Gaultin määrittämänä (käyttämällä todellista ruumiinpainoa)

• Potilaalla on oltava vähintään yksi leesio, jota ei ole aiemmin säteilytetty (ja joka ei ole aiemmin säteilytetyssä kentässä) ja jolle palliatiivinen säteily on mahdollisesti aiheellista ja joka voidaan antaa turvallisesti tässä protokollassa määritellyillä säteilyannoksilla; tämä leesio ei saa olla ainoa mitattavissa oleva leesio, jotta vastenopeus voidaan edelleen määrittää sädehoitokentän ulkopuolella; tämä vaurio ei saa olla keskushermostossa (aivoissa tai selkäytimessä) eikä se saa vaatia kiireellistä tai kiireellistä lievittävää säteilyä ottaen huomioon tässä protokollassa määritelty säteilyn ajoitus; lisäksi tämä vaurio:

  • Kohortti 1 (NSCLC-kohortti) - säteilytettävän leesion on oltava keuhkoissa, imusolmukkeissa, lisämunuaisessa tai maksassa
  • Kohortti 2 (kolorektaalinen kohortti) - säteilytettävän leesion on oltava maksassa

• MEDI4736:n ja tremelimumabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta; tästä syystä ja koska säteilyn tiedetään olevan teratogeenistä, premenopausaalisilla naispotilailla vaaditaan todisteita postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivinen virtsa- tai seerumiraskaustesti; naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet kuukautisista 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä; seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

  • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaliseksi, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heillä on luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot postmenopausaalisella alueella tai heillä on kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto)
  • Yli 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut kuukautisia 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on säteilyn aiheuttama munanpoistoleikkaus viimeisten kuukautisten jälkeen > 1 vuosi sitten, heillä on kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet > 1 vuoden tauko viimeisistä kuukautisista tai jolle on tehty kirurginen sterilointi (kaksipuolinen munanpoisto tai kohdunpoisto)
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman mieskumppanin kanssa, on käytettävä vähintään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnasta lähtien ja heidän on suostuttava jatkamaan tällaisten varotoimenpiteiden käyttöä 180 päivän ajan viimeisen durvalumabin ja tremelimumabin yhdistelmähoidon jälkeen. tai 90 päivää viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen; Naispotilaan steriloimattomien mieskumppanien on käytettävä mieskondomia ja siittiöiden torjunta-ainetta koko tämän ajan; ehkäisyn lopettamisesta tämän kohdan jälkeen tulee keskustella asiasta vastaavan lääkärin kanssa; seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen huumehoidon ja huumeiden poistumisjakson aikana on hyväksyttävä käytäntö; säännöllinen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä; naispotilaiden tulee myös pidättäytyä imettämästä koko tämän ajan
• Steriloimattomien miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa, on käytettävä mieskondomia ja siittiöiden torjunta-ainetta seulonnasta 180 päivän kuluessa viimeisen durvalumabi + tremelimumabi -yhdistelmähoidon annoksen vastaanottamisesta tai 90 päivän kuluttua viimeisen durvalumabiannoksen saamisesta. monoterapia; seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen on hyväksyttävä käytäntö; satunnainen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä; miespotilaiden tulee pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta koko tämän ajan
• Miespotilaiden naispuolisten (hedelmällisessä iässä olevien) on myös käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko tämän ajan

• Alla olevassa taulukossa on kuvattu erittäin tehokkaat ehkäisymenetelmät, jotka johtavat alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein. Huomaa, että joitain ehkäisymenetelmiä ei pidetä erittäin tehokkaina (esim. miehen tai naisen kondomi spermisidin kanssa tai ilman; naaraskorkki, kalvo tai sieni spermisidin kanssa tai ilman; ei-kuparia sisältävä kohdunsisäinen laite; Pelkästään progestiinia sisältävät oraaliset hormonaaliset ehkäisypillerit, joissa ovulaation estäminen ei ole ensisijainen vaikutustapa [lukuun ottamatta Cerazette/desogestreeliä, jota pidetään erittäin tehokkaana]; ja kolmivaiheiset yhdistelmäehkäisytabletit)

  • Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille
• Potilaan tai laillisesti valtuutetun edustajan (LAR) kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• ruumiinpaino > 30 kg
• Elinajanodote on oltava vähintään 12 viikkoa

• Kohortti 1 (NSCLC-kohortti)

  • Kyky tehdä uusi kasvainbiopsia tämän kliinisen tutkimuksen seulomiseksi (mukaan lukien kyky ja halu antaa voimassa oleva kirjallinen suostumus) kyvystä tai toimittaa saatavilla oleva arkistokasvainnäyte, joka on otettu alle 3 kuukautta ennen tutkimukseen ilmoittautumista (joita ei ole saatu) ennen etenemistä PD-1/PD-L1-inhibiittorilla), jos uusi kasvainbiopsia ei ole mahdollista hyväksyttävällä kliinisellä riskillä; Tuoreissa biopsioissa käytettyjen kasvainleesioiden tulee olla samoja vaurioita, jotka on säteilytettävä mahdollisuuksien mukaan, eivätkä ne saa olla samoja vaurioita, joita käytetään vasteen arviointikriteerinä kiinteiden kasvaimien (RECIST) kohdeleesioihin, ellei muita leesioita ole saatavilla; ylimääräistä, valinnaista arkistoitua kasvainkudosta pyydetään myös ennen aikaisempaa PD-1:een suunnattua hoitoa

• Kohortti 2 (kolorektaalinen kohortti)

  • Kyky tehdä uusi kasvainbiopsia tämän kliinisen tutkimuksen seulontaa varten (mukaan lukien kyky ja halu antaa pätevä kirjallinen suostumus) kykyä tai toimittaa saatavilla oleva arkistokasvainnäyte, joka on otettu alle 3 kuukautta ennen tutkimukseen ilmoittautumista, jos tuore kasvain biopsia ei ole mahdollista hyväksyttävällä kliinisellä riskillä; tuoreissa biopsioissa käytettyjen kasvainleesioiden tulee olla samoja vaurioita, jotka säteilytetään mahdollisuuksien mukaan, eivätkä ne saa olla samoja vaurioita kuin RECIST-kohdeleesiot, ellei muita leesioita ole saatavilla

  • Mikrosatelliittistabiili (MSS) kasvain dokumentoituna jommallakummalla:

    • Immunohistokemian (IHC) testit, jotka eivät viittaa MLH-1:n, MSH-2:n, PMS2:n tai MSH6:n häviämiseen
    • Polymeraasiketjureaktio (PCR) -testaus, joka ei viittaa mikrosatelliitin epävakauteen (MSI)

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet systeemistä (kemoterapiaa, biologista hoitoa tai sädehoitoa) 3 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista
• Aiemman sädehoidon tai sairauden saaminen mistä tahansa syystä, joka vaikuttaisi säteilyannokseen, joka ylittäisi normaalien kudosten sietokyvyn, hoitavan lääkärin harkinnan mukaan
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syövänvastaisen hoidon aiheuttamista haittatapahtumista (eli joilla on jäännöstoksisuus > asteen 1)
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita
• Potilaat, joilla on hoitamattomia aivometastaaseja, selkäytimen kompressiota tai leptomeningeaalista karsinomatoosia, tulee sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta. potilaat, joiden aivoetäpesäkkeitä on hoidettu, voivat osallistua, jos he osoittavat radiografista vakautta (määritelty kahdeksi aivokuvaksi, jotka molemmat saadaan aivometastaasien käsittelyn jälkeen; nämä kuvantamiskuvaukset tulee tehdä vähintään neljän viikon välein, eikä niissä näy todisteita kallonsisäinen eteneminen); lisäksi kaikkien neurologisten oireiden, jotka ovat kehittyneet joko aivometastaasien tai niiden hoidon seurauksena, on täytynyt olla hävinnyt tai pysyä vakaana joko ilman steroideja tai ne ovat stabiileja steroidiannoksella = < 10 mg/vrk prednisonia tai sitä vastaavaa (ja antikonvulsantteja) vähintään 14 päivän ajan ennen hoidon aloittamista
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin tremelimumabi ja MEDI4736, tai aikaisempi toksisuus, joka johtuu MEDI4736:sta tai muusta PD-1- tai PD-L1-ohjatusta hoidosta, joka johti lääkkeen käytön lopettamiseen
• Aiempi altistuminen immuunivälitteiselle hoidolle, mukaan lukien durvalumabi ja tremelimumabi, paitsi anti-PD-1- tai anti-PD-L1-hoito (mukaan lukien durvalumabi) NSCLC-potilailla; tämä sisältää anti-CTLA-4-aineet (aiempi hoito näillä aineilla EI ole sallittu kummassakaan kohortissa) ja ei sisällä terapeuttisia syöpärokotteita, ei kuitenkaan terapeuttisia syöpärokotteita; altistuminen muille tutkimusaineille voidaan sallia tutkimuksen päätutkijan kanssa käydyn keskustelun jälkeen.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska MEDI4736 (durvalumabi), tremelimumabi ovat immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjiä, joilla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia, kuten myös sädehoito; koska äidin MEDI4736:lla (durvalumabilla), tremelimumabilla ja sädehoidolla on tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan MEDI4736:lla (durvalumabilla), tremelimumabilla ja säteilyllä.
• Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 90 päivään viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen tai 180 päivään viimeisen durvalumabi + tremelimumabi -yhdistelmähoidon annoksen jälkeen, kumpi on myöhemmin
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat eivät ole tukikelpoisia; Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan potilailla, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa tarvittaessa
• Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, immuunihoito, biologinen, hormonaalinen hoito syövän hoitoon

• Immunosuppressiivisen lääkityksen nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen heille määrätyn IP-annosta; seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
  • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
  • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
• Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta; Huomautus: eristettyjen leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää
• Allogeenisen elinsiirron historia

• Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus, divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia]; sarkoidoosioireyhtymä tai muut vakavat maha-suolikanavan [GI] krooniset sairaudet, joihin liittyy ripuli; systeeminen lupus erythematosus; Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi ja polyangiiitti] myasthenia gravis, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti, sarkoidoosioireyhtymä jne.) 3 viime vuoden aikana ennen hoidon aloittamista; seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
  • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito tai psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
  • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
  • Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen
  • Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla

• Anamneesissa toinen primaarinen pahanlaatuisuus paitsi

  • Pahanlaatuinen syöpä, jota hoidetaan parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ole tunnettua aktiivista sairautta >= 5 vuotta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni
  • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
  • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä sairaudesta (esim. kohdunkaulan syöpä in situ)
• Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeellä (QTc) >= 470 ms laskettuna EKG:stä Friderician korjausta käyttäen; Epänormaalit EKG:t tulee toistaa
• Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia
• Tunnettu aiemman kliinisen tuberkuloosidiagnoosin historia
• Aktiivinen infektio, mukaan lukien hepatiitti B (tunnettu positiivinen hepatiitti B -viruksen [HBV] pinta-antigeeni [HBsAg]) tulos tai hepatiitti C; potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia; potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C:n (HCV) vasta-aineelle, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV:n ribonukleiinihapon (RNA) suhteen; viime vuoden aikana dokumentoidut negatiiviset serologiat ovat riittävä todiste tästä
• Elävän, heikennetyn rokotteen vastaanottaminen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta; Huomautus: jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta tutkimuksen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen
• Mikä tahansa tilanne, joka tutkijan mielestä häiritsee tutkimushoidon arviointia tai potilasturvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa

• Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys National Cancer Institute (NCI) Haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit (CTCAE) luokka >= 2 aiemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja

  • Potilaat, joilla on >= 2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan; potilaat, joilla on palautumatonta toksisuutta ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan durvalumabi- tai tremelimumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan

• Kohortti 1 (NSCLC-kohortti)

  • Mitä tulee aikaisempien anti-PD-1- tai anti-PD-L1-vasta-aineiden antamiseen, potilas:

    • Ei saa olla kokenut toksisuutta, joka olisi johtanut aiemman immunoterapian pysyvään lopettamiseen
    • Kaikkien haitallisten tapahtumien (AE) aiemman immunoterapian aikana on täytynyt olla täysin ratkaistu tai hävinnyt lähtötasolle ennen tämän tutkimuksen seulontaa
    • Ei saa olla kokenut >= asteen 3 immuuniperäistä haittavaikutusta tai minkään asteen immuunijärjestelmään liittyvää neurologista tai silmän aiheuttamaa haittavaikutusta aikaisemman immunoterapian aikana; HUOMAA: koehenkilöt, joiden endokriininen AE on =< luokka 2, saavat ilmoittautua, jos he saavat pysyvästi asianmukaista korvaushoitoa ja ovat oireettomia
    • Ei ole tarvinnut käyttää ylimääräistä immunosuppressiota kuin kortikosteroideja haittavaikutusten hoitoon, hän ei ole kokenut haittatapahtuman uusiutumista, jos se on altistettu uudelleen, eikä tällä hetkellä vaadi ylläpitoannoksia > 10 mg prednisonia tai vastaavaa päivässä
  • Kelpoisuus Food and Drug Administrationin (FDA) hyväksymille EGFR-, ROS1- tai ALK-reitille kohdistaville aineille, jotka tulee arvioida hoidon standardien mukaisesti; Päätutkija voi harkita poikkeuksia tähän vaatimukseen tapauskohtaisesti, jos potilasta on aiemmin hoidettu toisella kohdeaineella