Durvalumab en Tremelimumab met of zonder hoge of lage dosis bestralingstherapie bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde colorectale of niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde niet-kleincellige longkanker (cohort 1) of colorectale kanker (cohort 2) hebben
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm (>= 2 cm ) met conventionele technieken of als >= 10 mm (>= 1,5 cm) met spiraal computertomografie (CT) scan, magnetische resonantie beeldvorming (MRI) of schuifmaten door klinisch onderzoek

• Patiënten in beide cohorten moeten progressieve ziekte hebben na eerdere therapie; specifiek:

  • Cohort 1 (NSCLC): Patiënten moeten bewijs hebben van radiologische of klinische ziekteprogressie tijdens eerdere behandeling met systemische PD-1-gerichte therapie en/of geacht worden geen klinisch voordeel te halen uit PD-1-gerichte behandeling; dit geldt ook voor patiënten die een eerste respons en daaropvolgende progressie vertoonden; er is geen voorafgaande behandeling met chemotherapie of gerichte middelen vereist; tussenliggende therapie is toegestaan ​​tussen eerdere PD-1-gerichte behandeling en er is geen vereist interval van eerdere PD-1-behandeling vereist; PD-1-gerichte behandeling omvat behandeling met antilichamen die gericht zijn op de PD-1-receptor, zoals pembrolizumab of nivolumab, evenals op PD-L1 gerichte antilichamen, zoals MEDI4736 (durvalumab), atezolizumab en avelumab; deze middelen kunnen zijn toegediend als onderdeel van een klinische proef
  • Cohort 2 (darmkanker): Patiënten moeten progressie hebben gemaakt met >= eenlijns chemotherapie
• Er moeten ten minste 21 dagen zijn verstreken sinds eerdere systemische therapie (chemotherapie of bestraling)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1 (Karnofsky >= 60%) en levensverwachting langer dan 6 maanden; bovendien wordt inschrijving van patiënten met meer dan 10 meetbare laesies ontmoedigd
• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, onafhankelijk van transfusie gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de screening en onafhankelijk van groeifactorondersteuning gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de screening
• Hemoglobine (Hgb) >= 9 g/dl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x normale institutionele limieten; dit is niet van toepassing op patiënten met bevestigd syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie [voornamelijk ongeconjugeerd bilirubine] bij gebrek aan bewijs van hemolyse of leverpathologie), die in overleg met hun arts zullen worden toegelaten
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionele bovengrens van normaal; voor patiënten met levermetastasen, ALAT en ASAT =< 5 x ULT
• Gemeten creatinineklaring (CL) > 40 ml/min OF berekende creatinineklaring (CL) > 40 ml/min zoals bepaald door Cockcroft-Gault (op basis van het werkelijke lichaamsgewicht)

• Patiënten moeten ten minste één laesie hebben die niet eerder is bestraald (en zich niet binnen een eerder bestraald veld bevindt) en waarvoor palliatieve straling mogelijk geïndiceerd is en veilig kan worden toegediend bij de stralingsdoses die in dit protocol worden gespecificeerd; deze laesie mag niet de enige meetbare laesie zijn, zodat het responspercentage buiten het bestralingsveld nog kan worden bepaald; deze laesie mag zich niet in het centrale zenuwstelsel (CZS) (hersenen of ruggenmerg) bevinden of dringende of opkomende palliatieve bestraling vereisen gezien de timing van bestraling gespecificeerd in dit protocol; bovendien deze laesie:

  • Voor cohort 1 (NSCLC-cohort) - de te bestralen laesie moet zich in de longen, lymfeklieren, bijnieren of lever bevinden
  • Voor cohort 2 (colorectaal cohort) - de te bestralen laesie moet zich in de lever bevinden

• De effecten van MEDI4736 en tremelimumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend; om deze reden en omdat bekend is dat straling teratogeen is, is bewijs van postmenopauzale status of negatieve urinaire of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten vereist; vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroe hebben gehad zonder alternatieve medische oorzaak; de volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

  • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze niveaus van luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of ondergingen chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
  • Vrouwen >= 50 jaar oud zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, bestralingsgeïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie > 1 jaar geleden hadden ondergaan, chemotherapie-geïnduceerde menopauze met > 1 jaar interval sinds laatste menstruatie, of chirurgische sterilisatie ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten ten minste 1 zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken vanaf het moment van screening en moeten ermee instemmen dergelijke voorzorgsmaatregelen te blijven gebruiken gedurende 180 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab-combinatietherapie of 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie; niet-gesteriliseerde mannelijke partners van een vrouwelijke patiënt moeten gedurende deze periode een mannencondoom plus zaaddodend middel gebruiken; stopzetting van anticonceptie na dit punt moet worden besproken met een verantwoordelijke arts; geen seksuele activiteit uitoefenen gedurende de totale duur van de medicamenteuze behandeling en de uitspoelingsperiode is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden; vrouwelijke patiënten dienen tijdens deze periode ook af te zien van borstvoeding
• Niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een mannelijk condoom plus zaaddodend middel gebruiken vanaf de screening tot en met 180 dagen na ontvangst van de laatste dosis durvalumab + tremelimumab combinatietherapie of 90 dagen na ontvangst van de laatste dosis durvalumab monotherapie; niet deelnemen aan seksuele activiteit is een acceptabele praktijk; incidentele onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden; mannelijke patiënten dienen gedurende deze periode af te zien van spermadonatie
• Vrouwelijke partners (in de vruchtbare leeftijd) van mannelijke patiënten moeten gedurende deze periode ook een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken

• Zeer effectieve anticonceptiemethoden, gedefinieerd als methoden die resulteren in een laag percentage mislukkingen (dwz minder dan 1% per jaar) bij consistent en correct gebruik, worden beschreven in de onderstaande tabel; merk op dat sommige anticonceptiemethoden niet als zeer effectief worden beschouwd (bijv. mannen- of vrouwencondoom met of zonder zaaddodend middel; vrouwelijke dop, middenrif of spons met of zonder zaaddodend middel; niet-koperhoudend spiraaltje; orale hormonale anticonceptiepillen met alleen progestageen waarbij remming van de ovulatie niet het primaire werkingsmechanisme is [met uitzondering van Cerazette/desogestrel, dat als zeer effectief wordt beschouwd]; en trifasische gecombineerde orale anticonceptiepillen)

  • Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Het vermogen van een patiënt of een wettelijk geautoriseerde vertegenwoordiger (LAR) om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen
• Lichaamsgewicht > 30 kg
• Moet een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken

• Cohort 1 (NSCLC-cohort)

  • Vaardigheid om een ​​nieuwe tumorbiopsie te ondergaan met het oog op screening voor deze klinische studie (inclusief in staat en bereid zijn om geldige schriftelijke toestemming te geven) om een ​​beschikbaar gearchiveerd tumormonster te kunnen of te verstrekken dat minder dan 3 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving is genomen (en niet verkregen voorafgaand aan progressie op een PD-1/PD-L1-remmer) als een nieuwe tumorbiopsie niet mogelijk is met een aanvaardbaar klinisch risico; tumorlaesies die worden gebruikt voor verse biopsieën moeten dezelfde laesies zijn die indien mogelijk moeten worden bestraald en mogen niet dezelfde laesies zijn die worden gebruikt als responsevaluatiecriteria in solide tumoren (RECIST)-doellaesies, tenzij er geen andere laesies toegankelijk zijn; aanvullend, optioneel gearchiveerd tumorweefsel wordt ook aangevraagd van vóór de eerdere PD-1-gerichte therapie

• Cohort 2 (colorectaal cohort)

  • Vaardigheid om een ​​nieuwe tumorbiopsie te ondergaan met het oog op screening voor deze klinische studie (inclusief in staat en bereid zijn om geldige schriftelijke toestemming te geven) om een ​​beschikbaar gearchiveerd tumormonster te verstrekken dat minder dan 3 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving is genomen als een nieuwe tumor biopsie is niet haalbaar met een aanvaardbaar klinisch risico; tumorlaesies die worden gebruikt voor verse biopsieën moeten dezelfde laesies zijn die indien mogelijk moeten worden bestraald en mogen niet dezelfde laesies zijn die worden gebruikt als RECIST-doellaesies, tenzij er geen andere laesies toegankelijk zijn

  • Microsatelliet-stabiele (MSS) tumor zoals gedocumenteerd door ofwel:

    • Immunohistochemie (IHC) testen die geen verlies van MLH-1, MSH-2, PMS2 of MSH6 suggereren
    • Polymerasekettingreactie (PCR) testen die geen microsatellietinstabiliteit (MSI) suggereren

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die systemische (chemotherapie, biologische therapie of radiotherapie) hebben gehad binnen 3 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie
• Ontvangst van eerdere radiotherapie of aandoening om welke reden dan ook die zou bijdragen aan een stralingsdosis die de tolerantie van normale weefsels zou overschrijden, naar goeddunken van de behandelend arts
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteiten > graad 1 hebben)
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met onbehandelde hersenmetastasen, compressie van het ruggenmerg of leptomeningeale carcinomatose moeten worden uitgesloten van deze klinische studie; patiënten van wie de hersenmetastasen zijn behandeld, mogen deelnemen op voorwaarde dat ze radiografische stabiliteit vertonen (gedefinieerd als 2 hersenbeelden die beide zijn verkregen na behandeling van de hersenmetastasen; deze beeldvormende scans moeten beide met een tussenpoos van minimaal vier weken worden gemaakt en geen tekenen van hersenmetastasen vertonen). intracraniale progressie); bovendien moeten eventuele neurologische symptomen die zich hebben ontwikkeld als gevolg van de hersenmetastasen of de behandeling ervan, zijn verdwenen of stabiel zijn, hetzij zonder het gebruik van steroïden, hetzij stabiel zijn op een steroïdedosis van =< 10 mg/dag prednison of het equivalent (en anti-epileptica) gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als tremelimumab en MEDI4736 of eerdere toxiciteit toegeschreven aan MEDI4736 of andere op PD-1 of PD-L1 gerichte therapie die leidde tot stopzetting van het gebruik van het geneesmiddel
• Eerdere blootstelling aan immuungemedieerde therapie, waaronder durvalumab en tremelimumab, behalve anti-PD-1- of anti-PD-L1-therapie (inclusief durvalumab) bij NSCLC-patiënten; dit omvat anti-CTLA-4-middelen (voorafgaande behandeling met deze middelen is in geen van beide cohorten toegestaan) en sluit therapeutische antikankervaccins uit, exclusief therapeutische antikankervaccins; blootstelling aan andere onderzoeksagentia kan worden toegestaan ​​na overleg met de onderzoekshoofdonderzoeker (PI)
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat MEDI4736 (durvalumab), tremelimumab immuuncontrolepuntremmers zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten, evenals bestralingstherapie; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met MEDI4736 (durvalumab), tremelimumab en bestraling, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met MEDI4736 (durvalumab), tremelimumab en bestraling
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie of 180 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab combinatietherapie, wat later is
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten komen niet in aanmerking; indien geïndiceerd zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen
• Elke gelijktijdige chemotherapie, immuuntherapie, biologische, hormonale therapie voor de behandeling van kanker

• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van hun toegewezen IP; de volgende zijn uitzonderingen op dit criterium:

  • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
  • Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
• Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP; Opmerking: lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is aanvaardbaar
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie

• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte, diverticulitis [met uitzondering van diverticulosis]; sarcoïdosesyndroom of andere ernstige gastro-intestinale [GI] chronische aandoeningen geassocieerd met diarree; systemische lupus erythematosus; Wegenersyndroom [granulomatose met polyangiitis] myasthenia gravis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, sarcoïdosesyndroom, enz.) in de afgelopen 3 jaar voorafgaand aan de start van de behandeling; de volgende zijn uitzonderingen op dit criterium:

  • Patiënten met vitiligo of alopecia
  • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. volgend op Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging of psoriasis die geen systemische behandeling nodig heeft
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
  • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet

• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte >= 5 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en met een laag potentieel risico op recidief
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte (bijv. Baarmoederhalskanker in situ)
• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) >= 470 ms berekend op basis van elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Fridericia's correctie; abnormale ECG's moeten worden herhaald
• Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie
• Bekende geschiedenis van eerdere klinische diagnose van tuberculose
• Actieve infectie inclusief hepatitis B (bekend positief hepatitis B-virus [HBV] oppervlakteantigeen [HBsAg]) resultaat of hepatitis C; patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking; patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA); negatieve serologieën gedocumenteerd in het afgelopen jaar zijn hiervoor voldoende bewijs
• Ontvangst van levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; Opmerking: patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen tijdens de studie en tot 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de onderzoeksbehandeling of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren

• Elke onopgeloste toxiciteit National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad >= 2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de opnamecriteria

  • Patiënten met graad >= 2 neuropathie zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts; patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab of tremelimumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts

• Cohort 1 (NSCLC-cohort)

  • Met betrekking tot toediening van eerdere anti-PD-1- of anti-PD-L1-antilichamen, een patiënt:

    • Mag geen toxiciteit hebben ervaren die heeft geleid tot permanente stopzetting van eerdere immunotherapie
    • Alle bijwerkingen (AE's) tijdens het ontvangen van eerdere immunotherapie moeten volledig zijn verdwenen of tot de uitgangswaarde zijn verdwenen voorafgaand aan screening voor deze studie
    • Mag geen >= graad 3 immuungerelateerde AE ​​of een immuungerelateerde neurologische of oculaire AE van welke graad dan ook hebben gehad tijdens eerdere immunotherapie; OPMERKING: proefpersonen met endocriene AE van =< graad 2 mogen zich inschrijven als ze stabiel op de juiste vervangingstherapie worden gehouden en asymptomatisch zijn
    • Mag geen andere immunosuppressie nodig hebben gehad dan corticosteroïden voor de behandeling van een AE, mag geen herhaling van een AE hebben gehad als het opnieuw wordt uitgedaagd, en heeft momenteel geen onderhoudsdoses van> 10 mg prednison of equivalent per dag nodig
  • Geschiktheid voor door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde middelen gericht op de EGFR-, ROS1- of ALK-route, die moeten worden beoordeeld volgens de zorgstandaard; uitzonderingen op deze vereiste kunnen per geval worden overwogen door de hoofdonderzoeker als de patiënt eerder is behandeld met een ander gericht middel