Durvalumab og Tremelimumab med eller uden høj- eller lavdosis strålebehandling til behandling af patienter med metastatisk kolorektal eller ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet ikke-småcellet lungekræft (kohorte 1) eller kolorektal cancer (kohorte 2)
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm (>= 2 cm ) med konventionelle teknikker eller som >= 10 mm (>= 1,5 cm) med spiralcomputertomografi (CT) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller skydelære ved klinisk undersøgelse

• Patienter i begge kohorter skal have progressiv sygdom efter forudgående behandling; specifikt:

  • Kohorte 1 (NSCLC): Patienter skal have evidens for radiologisk eller klinisk sygdomsprogression under tidligere behandling med systemisk PD-1 rettet terapi og/eller er blevet vurderet til ikke at drage klinisk fordel af PD-1 rettet behandling; dette inkluderer patienter, der udviste et indledende respons og efterfølgende progression; ingen forudgående behandling med kemoterapi eller målrettede midler er påkrævet; mellemliggende terapi er tilladt mellem tidligere PD-1-rettet behandling, og der er intet påkrævet interval fra tidligere PD-1-behandling; PD-1-rettet behandling omfatter behandling med antistoffer rettet mod PD-1-receptoren såsom pembrolizumab eller nivolumab, såvel som PD-L1-målrettede antistoffer såsom MEDI4736 (durvalumab), atezolizumab og avelumab; disse midler kan være blevet administreret som en del af et klinisk forsøg
  • Kohorte 2 (kolorektal cancer): Patienterne skal have progredieret på >= en-linje kemoterapi
• Der skal være gået mindst 21 dage fra tidligere systemisk behandling (kemoterapi eller stråling)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 60%) og forventet levetid større end 6 måneder; endvidere frarådes indskrivning af patienter med mere end 10 målbare læsioner
• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion uafhængig af transfusion i mindst 7 dage før screening og uafhængig af vækstfaktorstøtte i mindst 14 dage før screening
• Hæmoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x normale institutionelle grænser; dette vil ikke gælde for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi [overvejende ukonjugeret bilirubin] i mangel af tegn på hæmolyse eller leverpatologi), som vil blive tilladt i samråd med deres læge
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionel øvre normalgrænse; for patienter med levermetastaser, ALAT og ASAT =< 5 x ULT
• Målt kreatininclearance (CL) > 40 ml/min ELLER beregnet kreatininclearance (CL) > 40 ml/min som bestemt af Cockcroft-Gault (ved brug af faktisk kropsvægt)

• Patienter skal have mindst én læsion, der ikke tidligere er blevet bestrålet (og ikke er inden for et tidligere bestrålet felt), og for hvilken palliativ stråling potentielt er indiceret og sikkert kan afgives ved de strålingsdoser, der er specificeret i denne protokol; denne læsion må ikke være den eneste målbare læsion, således at det stadig er muligt at bestemme responsraten uden for strålebehandlingsområdet; denne læsion må ikke befinde sig i centralnervesystemet (CNS) (hjerne eller rygmarv) eller kræve akut eller opstået palliativ stråling givet tidspunktet for stråling, der er specificeret i denne protokol; desuden denne læsion:

  • For kohorte 1 (NSCLC-kohorte) - læsionen, der skal bestråles, skal være i lunge, lymfeknuder, binyre eller lever
  • For kohorte 2 (kolorektal kohorte) - læsionen, der skal bestråles, skal være i leveren

• Virkningerne af MEDI4736 og tremelimumab på det udviklende menneskelige foster er ukendte; af denne grund og fordi stråling vides at være teratogene, kræves tegn på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter; kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorrheic i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag; følgende aldersspecifikke krav gælder:

  • Kvinder < 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen eller har gennemgået kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
  • Kvinder >= 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, havde stråleinduceret ooforektomi med sidste menopause for > 1 år siden, havde kemoterapi-induceret overgangsalder med > 1 års interval siden sidste menstruation, eller gennemgik kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal bruge mindst 1 yderst effektiv præventionsmetode fra screeningstidspunktet og skal acceptere at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler i 180 dage efter den sidste dosis durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab monoterapi; ikke-steriliserede mandlige partnere til en kvindelig patient skal bruge mandligt kondom plus spermicid i hele denne periode; ophør af prævention efter dette punkt bør diskuteres med en ansvarlig læge; ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele lægemiddelbehandlingens varighed og udvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder; kvindelige patienter bør også afstå fra at amme i hele denne periode
• Ikke-steriliserede mænd, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge et mandligt kondom plus spermicid fra screening til 180 dage efter modtagelse af den sidste dosis durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dage efter modtagelse af den sidste dosis af durvalumab monoterapi; ikke at deltage i seksuel aktivitet er en acceptabel praksis; dog er lejlighedsvis abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder; mandlige patienter bør afstå fra sæddonation i hele denne periode
• Kvindelige partnere (af den fødedygtige alder) til mandlige patienter skal også bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele denne periode

• Meget effektive præventionsmetoder, defineret som en, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % pr. år), når de anvendes konsekvent og korrekt, er beskrevet i nedenstående tabel; Bemærk, at nogle præventionsmetoder ikke anses for at være meget effektive (f.eks. mandligt eller kvindeligt kondom med eller uden spermicid; hunkatte, mellemgulv eller svamp med eller uden sæddræbende middel; ikke-kobberholdig intrauterin anordning; orale hormonelle p-piller, der kun indeholder gestagen, hvor hæmning af ægløsning ikke er den primære virkningsmåde [undtagen Cerazette/desogestrel, som anses for meget effektivt]; og triphasiske kombinerede p-piller)

  • Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• En patients eller en juridisk autoriseret repræsentants (LAR) evne til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Kropsvægt > 30 kg
• Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger

• Kohorte 1 (NSCLC-kohorte)

  • Evne til at gennemgå en frisk tumorbiopsi med henblik på screening for dette kliniske forsøg (herunder i stand til og villig til at give gyldigt skriftligt samtykke) til evnen eller til at levere en tilgængelig arkivtumorprøve taget mindre end 3 måneder før studietilmelding (og ikke opnået) før progression på en PD-1/PD-L1-hæmmer), hvis en frisk tumorbiopsi ikke er mulig med en acceptabel klinisk risiko; tumorlæsioner, der bruges til friske biopsier, bør være de samme læsioner, der skal bestråles, når det er muligt, og bør ikke være de samme læsioner, der anvendes som responsevalueringskriterier i faste tumorer (RECIST) mållæsioner, medmindre der ikke er andre læsioner tilgængelige; yderligere, valgfrit arkivtumorvæv er også anmodet fra før den forudgående PD-1-rettede terapi

• Kohorte 2 (kolorektal kohorte)

  • Evne til at gennemgå en frisk tumorbiopsi med henblik på screening for dette kliniske forsøg (herunder i stand til og villig til at give gyldigt skriftligt samtykke) til evnen eller til at levere en tilgængelig arkivtumorprøve taget mindre end 3 måneder før studietilmelding, hvis en frisk tumor biopsi er ikke mulig med en acceptabel klinisk risiko; tumorlæsioner, der bruges til friske biopsier, bør være de samme læsioner, der skal bestråles, når det er muligt, og bør ikke være de samme læsioner, der bruges som RECIST-mållæsioner, medmindre der ikke er andre læsioner tilgængelige

  • Mikrosatellitstabil (MSS) tumor som dokumenteret ved enten:

    • Immunhistokemi (IHC) test, der ikke tyder på tab af MLH-1, MSH-2, PMS2 eller MSH6
    • Polymerase kædereaktion (PCR) test, der ikke tyder på mikrosatellit ustabilitet (MSI)

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har haft systemisk (kemoterapi, biologisk terapi eller strålebehandling) inden for 3 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen
• Modtagelse af forudgående strålebehandling eller tilstand af en hvilken som helst grund, der ville bidrage til en stråledosis, der ville overstige tolerancen for normalt væv, efter den behandlende læges skøn
• Patienter, der ikke er kommet sig over uønskede hændelser på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1)
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Patienter med ubehandlede hjernemetastaser, rygmarvskompression eller leptomeningeal carcinomatose bør udelukkes fra dette kliniske forsøg; patienter, hvis hjernemetastaser er blevet behandlet, kan deltage, forudsat at de viser radiografisk stabilitet (defineret som 2 hjernebilleder, som begge er taget efter behandling af hjernemetastaserne; disse billedscanninger bør begge foretages med mindst fire ugers mellemrum og viser ingen tegn på intrakraniel progression); desuden skal eventuelle neurologiske symptomer, der udvikles enten som følge af hjernemetastaserne eller deres behandling enten være løst eller være stabile, uden brug af steroider, eller være stabile på en steroiddosis på =< 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende (og antikonvulsiva) i mindst 14 dage før påbegyndelse af behandlingen
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som tremelimumab og MEDI4736 eller tidligere toksicitet tilskrevet MEDI4736 eller anden PD-1- eller PD-L1-rettet behandling, der førte til seponering af lægemidlet
• Forudgående eksponering for immunmedieret behandling, inklusive durvalumab og tremelimumab, undtagen anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling (inklusive durvalumab) hos NSCLC-patienter; dette inkluderer anti-CTLA-4-midler (tidligere behandling med disse midler er IKKE tilladt i nogen af ​​kohortene) og udelukker terapeutiske anticancervacciner, eksklusive terapeutiske anticancervacciner; eksponering for andre forsøgsmidler kan tillades efter drøftelse med undersøgelsens hovedinvestigator (PI)
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi MEDI4736 (durvalumab), tremelimumab er immun checkpoint-hæmmere med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger, ligesom strålebehandling; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med MEDI4736(durvalumab), tremelimumab og stråling, bør amning ophøre, hvis moderen behandles med MEDI4736(durvalumab), tremelimumab og stråling
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi eller 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling, alt efter hvad der er senere
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter er ikke kvalificerede; passende undersøgelser vil blive udført hos patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret
• Enhver samtidig kemoterapi, immunterapi, biologisk, hormonbehandling til kræftbehandling

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af deres tildelte IP; følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
• Større kirurgisk procedure (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP; Bemærk: lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel
• Historie om allogen organtransplantation

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom, diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis]; sarkoidose syndrom eller andre alvorlige gastrointestinale [GI] kroniske tilstande forbundet med diarré; systemisk lupus erythematosus; Wegeneritis] syndrom med polyangulomatose myasthenia gravis, Graves sygdom, leddegigt, hypofysitis, uveitis, sarkoidose syndrom osv.) inden for de seneste 3 år før behandlingsstart; følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning eller psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
  • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene

• Anamnese med en anden primær malignitet undtagen

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom >= 5 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og med lav potentiel risiko for tilbagefald
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom (f.eks. livmoderhalskræft in situ)
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) >= 470 ms beregnet ud fra elektrokardiogrammer (EKG'er) ved hjælp af Fridericias korrektion; unormale EKG'er skal gentages
• Anamnese med aktiv primær immundefekt
• Kendt historie med tidligere klinisk diagnose af tuberkulose
• Aktiv infektion inklusive hepatitis B (kendt positivt hepatitis B virus [HBV] overfladeantigen [HBsAg]) resultat eller hepatitis C; patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede; patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA); negative serologier dokumenteret over det seneste år er tilstrækkeligt bevis på dette
• Modtagelse af levende, svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling; Bemærk: Patienter, hvis de er optaget, bør ikke modtage levende vaccine under undersøgelsen og op til 30 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandling
• Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evalueringen af ​​undersøgelsesbehandlingen eller fortolkningen af ​​patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater

• Enhver uafklaret toksicitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

  • Patienter med grad >= 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter konsultation med undersøgelseslægen; patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller tremelimumab, må kun inkluderes efter samråd med undersøgelseslægen

• Kohorte 1 (NSCLC-kohorte)

  • Med hensyn til administration af tidligere anti-PD-1 eller anti PD-L1 antistoffer, en patient:

    • Må ikke have oplevet en toksicitet, der førte til permanent seponering af tidligere immunterapi
    • Alle uønskede hændelser (AE'er) under modtagelse af tidligere immunterapi skal være fuldstændig forsvundet eller forsvundet til baseline før screening for denne undersøgelse
    • Må ikke have oplevet en >= grad 3 immunrelateret AE eller en immunrelateret neurologisk eller okulær AE af nogen grad, mens du har modtaget tidligere immunterapi; BEMÆRK: forsøgspersoner med endokrin AE på =< grad 2 har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de opretholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske
    • Må ikke have krævet brug af yderligere immunsuppression bortset fra kortikosteroider til håndtering af en AE, ikke have oplevet recidiv af en AE, hvis den blev genudfordret, og ikke i øjeblikket kræve vedligeholdelsesdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag
  • Berettigelse til Food and Drug Administration (FDA)-godkendte midler rettet mod EGFR-, ROS1- eller ALK-vejen, som bør evalueres i henhold til standarden for pleje; undtagelser fra dette krav kan overvejes fra sag til sag af hovedinvestigatoren, hvis patienten tidligere er blevet behandlet med et andet målrettet middel