Durvalumab et Tremelimumab avec ou sans radiothérapie à haute ou à faible dose dans le traitement des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ou d'un cancer du poumon non à petites cellules

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un cancer du poumon non à petites cellules confirmé histologiquement ou cytologiquement (cohorte 1) ou un cancer colorectal (cohorte 2)
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme >= 20 mm (>= 2 cm ) avec des techniques conventionnelles ou comme >= 10 mm (>= 1,5 cm) avec une tomodensitométrie (TDM) en spirale, une imagerie par résonance magnétique (IRM) ou des compas par examen clinique

• Les patients des deux cohortes doivent avoir une maladie évolutive suite à un traitement antérieur ; Plus précisément:

  • Cohorte 1 (NSCLC) : les patients doivent présenter des signes de progression radiologique ou clinique de la maladie au cours d'un traitement antérieur avec un traitement systémique dirigé contre PD-1 et/ou il a été jugé qu'ils ne tiraient pas de bénéfice clinique d'un traitement dirigé contre PD-1 ; cela inclut les patients qui ont démontré une réponse initiale et une progression ultérieure ; aucun traitement préalable par chimiothérapie ou agents ciblés n'est requis ; un traitement intermédiaire est autorisé entre le traitement dirigé contre PD-1 précédent et aucun intervalle requis entre le traitement PD-1 précédent n'est requis ; Le traitement dirigé contre PD-1 comprend un traitement avec des anticorps ciblant le récepteur PD-1 tels que pembrolizumab ou nivolumab, ainsi que des anticorps ciblant PD-L1 tels que MEDI4736 (durvalumab), atezolizumab et avelumab ; ces agents peuvent avoir été administrés dans le cadre d'un essai clinique
  • Cohorte 2 (cancer colorectal) : les patients doivent avoir progressé sous >= chimiothérapie en une seule ligne
• Au moins 21 jours doivent s'être écoulés depuis un traitement systémique antérieur (chimiothérapie ou radiothérapie)
• Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 60%) et espérance de vie supérieure à 6 mois ; en outre, le recrutement de patients présentant plus de 10 lésions mesurables est déconseillé
• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle indépendamment de la transfusion pendant au moins 7 jours avant le dépistage et indépendamment du soutien du facteur de croissance pendant au moins 14 jours avant le dépistage
• Hémoglobine (Hb) >= 9 g/dl
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limites institutionnelles normales ; cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente [principalement bilirubine non conjuguée] en l'absence de signes d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui seront autorisés en consultation avec leur médecin
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x la limite supérieure de la normale ; pour les patients avec métastases hépatiques, ALT et AST =< 5 x ULT
• Clairance de la créatinine (CL) mesurée > 40 ml/min OU clairance de la créatinine (CL) calculée > 40 ml/min, comme déterminé par Cockcroft-Gault (en utilisant le poids corporel réel)

• Les patients doivent avoir au moins une lésion qui n'a pas été irradiée auparavant (et ne se trouve pas dans un champ précédemment irradié) et pour laquelle une irradiation palliative est potentiellement indiquée et pourrait être administrée en toute sécurité aux doses de rayonnement spécifiées dans ce protocole ; cette lésion ne doit pas être la seule lésion mesurable afin qu'il soit encore possible de déterminer le taux de réponse en dehors du champ de radiothérapie ; cette lésion ne doit pas se situer dans le système nerveux central (SNC) (cerveau ou moelle épinière) ou nécessiter une irradiation palliative urgente ou émergente compte tenu du moment de l'irradiation spécifié dans ce protocole ; de plus, cette lésion :

  • Pour la cohorte 1 (cohorte NSCLC) - la lésion à irradier doit être dans le poumon, les ganglions lymphatiques, la glande surrénale ou le foie
  • Pour la cohorte 2 (cohorte colorectale) - la lésion à irradier doit être hépatique

• Les effets de MEDI4736 et du tremelimumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; pour cette raison et parce que le rayonnement est connu pour être tératogène, la preuve d'un statut post-ménopausique ou d'un test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées est requise ; les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois sans autre cause médicale ; les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

  • Les femmes de < 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculostimulante dans la fourchette post-ménopausique de l'établissement ou ont subi stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
  • Les femmes de >= 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont subi une ovariectomie radio-induite avec les dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec > 1 an d'intervalle depuis les dernières règles, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
• Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent utiliser au moins 1 méthode de contraception hautement efficace à partir du moment du dépistage et doivent accepter de continuer à utiliser ces précautions pendant 180 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab + tremelimumab ou 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ; les partenaires masculins non stérilisés d'une patiente doivent utiliser un préservatif masculin plus un spermicide pendant toute cette période ; l'arrêt du contrôle des naissances après ce point doit être discuté avec un médecin responsable ; ne pas s'engager dans une activité sexuelle pendant toute la durée du traitement médicamenteux et la période de sevrage médicamenteux est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes acceptables de contraception; les patientes doivent également s'abstenir d'allaiter pendant cette période
• Les hommes non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser un préservatif masculin plus un spermicide depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la réception de la dernière dose de traitement combiné durvalumab + tremelimumab ou 90 jours après la réception de la dernière dose de durvalumab monothérapie; ne pas se livrer à une activité sexuelle est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence occasionnelle, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables ; les patients de sexe masculin doivent s'abstenir de faire un don de sperme pendant cette période
• Les partenaires féminines (en âge de procréer) des patients masculins doivent également utiliser une méthode de contraception très efficace tout au long de cette période

• Les méthodes de contraception très efficaces, définies comme celles qui entraînent un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elles sont utilisées systématiquement et correctement, sont décrites dans le tableau ci-dessous ; notez que certaines méthodes de contraception ne sont pas considérées comme très efficaces (par ex. préservatif masculin ou féminin avec ou sans spermicide ; calotte, diaphragme ou éponge femelle avec ou sans spermicide; dispositif intra-utérin ne contenant pas de cuivre; les pilules contraceptives orales progestatives seules dont l'inhibition de l'ovulation n'est pas le principal mode d'action [à l'exception de Cerazette/désogestrel qui est considéré comme très efficace] ; et pilules contraceptives orales combinées triphasiques)

  • Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Capacité d'un patient ou d'un représentant légalement autorisé (LAR) à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Poids corporel > 30 kg
• Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines

• Cohorte 1 (cohorte NSCLC)

  • Capacité à subir une biopsie tumorale fraîche à des fins de dépistage pour cet essai clinique (y compris la capacité et la volonté de donner un consentement écrit valide) à la capacité ou à fournir un échantillon de tumeur d'archive disponible prélevé moins de 3 mois avant l'inscription à l'étude (et non obtenu avant progression sous inhibiteur PD-1/PD-L1) si une biopsie tumorale fraîche n'est pas réalisable avec un risque clinique acceptable ; les lésions tumorales utilisées pour les biopsies fraîches doivent être les mêmes lésions à irradier lorsque cela est possible et ne doivent pas être les mêmes lésions utilisées que les lésions cibles des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST), à moins qu'il n'y ait pas d'autres lésions accessibles ; des tissus tumoraux d'archives supplémentaires et facultatifs sont également demandés avant le traitement antérieur dirigé contre PD-1

• Cohorte 2 (cohorte colorectale)

  • Capacité à subir une biopsie tumorale fraîche aux fins de dépistage pour cet essai clinique (y compris la capacité et la volonté de donner un consentement écrit valide) à la capacité ou à fournir un échantillon de tumeur d'archives disponible prélevé moins de 3 mois avant l'inscription à l'étude si une tumeur fraîche la biopsie n'est pas réalisable avec un risque clinique acceptable ; les lésions tumorales utilisées pour les biopsies fraîches doivent être les mêmes lésions à irradier lorsque cela est possible et ne doivent pas être les mêmes lésions utilisées que les lésions cibles RECIST, à moins qu'il n'y ait pas d'autres lésions accessibles

  • Tumeur microsatellite stable (MSS) documentée par :

    • Tests d'immunohistochimie (IHC) qui ne suggèrent pas de perte de MLH-1, MSH-2, PMS2 ou MSH6
    • Test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) qui ne suggère pas d'instabilité des microsatellites (MSI)

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi un traitement systémique (chimiothérapie, thérapie biologique ou radiothérapie) dans les 3 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude
• Réception d'une radiothérapie antérieure ou d'une condition pour toute raison qui contribuerait à une dose de rayonnement qui dépasserait la tolérance des tissus normaux, à la discrétion du médecin traitant
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1)
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées, une compression de la moelle épinière ou une carcinose leptoméningée doivent être exclus de cet essai clinique ; les patients dont les métastases cérébrales ont été traitées peuvent participer à condition qu'ils présentent une stabilité radiographique (définie comme 2 images cérébrales, toutes deux obtenues après traitement des métastases cérébrales ; ces imageries doivent toutes deux être obtenues à au moins quatre semaines d'intervalle et ne montrer aucun signe de progression intracrânienne); de plus, tout symptôme neurologique qui s'est développé à la suite des métastases cérébrales ou de leur traitement doit avoir disparu ou être stable soit, sans l'utilisation de stéroïdes, soit être stable avec une dose de stéroïdes = < 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent (et les anticonvulsivants) pendant au moins 14 jours avant le début du traitement
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à tremelimumab et MEDI4736 ou toxicité antérieure attribuée à MEDI4736 ou à un autre traitement dirigé contre PD-1 ou PD-L1 ayant entraîné l'arrêt du médicament
• Exposition antérieure à un traitement à médiation immunitaire, y compris durvalumab et tremelimumab, à l'exception d'un traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1 (y compris durvalumab) chez les patients atteints de NSCLC ; cela inclut les agents anti-CTLA-4 (un traitement antérieur avec ces agents n'est PAS autorisé dans l'une ou l'autre des cohortes) et exclut les vaccins thérapeutiques anticancéreux, à l'exclusion des vaccins thérapeutiques anticancéreux ; l'exposition à d'autres agents expérimentaux peut être autorisée après discussion avec l'investigateur principal de l'étude (IP)
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le MEDI4736 (durvalumab), le tremelimumab sont des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs, tout comme la radiothérapie ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par MEDI4736(durvalumab), tremelimumab et radiothérapie, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par MEDI4736(durvalumab), tremelimumab et radiothérapie
• Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou 180 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab + tremelimumab, selon ce qui est plus tard
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ne sont pas éligibles ; des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant un traitement antirétroviral combiné, le cas échéant
• Toute chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique, hormonale concomitante pour le traitement du cancer

• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de leur PI assigné ; font exception à ce critère :

  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
  • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie)
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP ; Remarque : la chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable
• Antécédents de greffe d'organe allogénique

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies intestinales inflammatoires, la diverticulite [à l'exception de la diverticulose] ; le syndrome de sarcoïdose ou d'autres affections chroniques gastro-intestinales [GI] graves associées à la diarrhée ; le lupus érythémateux disséminé ; le syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite] ; myasthénie grave ; maladie de Basedow ; polyarthrite rhumatoïde ; hypophysite ; uvéite, syndrome de sarcoïdose…) au cours des 3 dernières années précédant le début du traitement ; font exception à ce critère :

  • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
  • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de

  • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue> = 5 ans avant la première dose du médicament à l'étude et à faible risque potentiel de récidive
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinome in situ traité adéquatement sans signe de maladie (p. ex., cancer du col de l'utérus in situ)
• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) > 470 ms calculé à partir d'électrocardiogrammes (ECG) en utilisant la correction de Fridericia ; les ECG anormaux doivent être répétés
• Antécédents d'immunodéficience primaire active
• Antécédents connus de diagnostic clinique antérieur de tuberculose
• Infection active, y compris l'hépatite B (antigène de surface du virus de l'hépatite B [HBV] positif connu [HBsAg]) ou hépatite C ; les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles ; les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC ; les sérologies négatives documentées au cours de la dernière année en sont une preuve suffisante
• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement expérimental ; Remarque : les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du traitement expérimental
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement expérimental ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude

• Toute toxicité non résolue du National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grade >= 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

  • Les patients atteints de neuropathie de grade >= 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude ; les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne peut raisonnablement s'attendre à ce qu'elle soit exacerbée par un traitement par durvalumab ou tremelimumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude

• Cohorte 1 (cohorte NSCLC)

  • En ce qui concerne l'administration d'anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 antérieurs, un patient :

    • Ne doit pas avoir subi de toxicité ayant entraîné l'arrêt définitif d'une immunothérapie antérieure
    • Tous les événements indésirables (EI) lors de la réception d'une immunothérapie antérieure doivent avoir complètement résolu ou résolu à la ligne de base avant le dépistage pour cette étude
    • Ne doit pas avoir subi d'EI lié au système immunitaire de grade > 3 ou d'EI neurologique ou oculaire lié au système immunitaire de tout grade lors d'une immunothérapie antérieure ; REMARQUE : les sujets présentant un EI endocrinien de =< grade 2 sont autorisés à s'inscrire s'ils sont maintenus de manière stable sous traitement de remplacement approprié et sont asymptomatiques
    • Ne doit pas avoir nécessité l'utilisation d'une immunosuppression supplémentaire autre que les corticostéroïdes pour la prise en charge d'un EI, ne pas avoir connu de récidive d'un EI en cas de nouvelle provocation et ne pas avoir actuellement besoin de doses d'entretien > 10 mg de prednisone ou équivalent par jour
  • Admissibilité aux agents approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) ciblant la voie EGFR, ROS1 ou ALK, qui doit être évaluée selon la norme de soins ; des exceptions à cette exigence peuvent être envisagées au cas par cas par l'investigateur principal si le patient a déjà été traité avec un autre agent ciblé