Durvalumab und Tremelimumab mit oder ohne Hoch- oder Niedrigdosis-Strahlentherapie bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem kolorektalen oder nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen histologisch oder zytologisch bestätigtes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (Kohorte 1) oder Darmkrebs (Kohorte 2) haben
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als >= 20 mm (>= 2 cm) genau gemessen werden kann ) mit konventionellen Techniken oder als >= 10 mm (>= 1,5 cm) mit Spiral-Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung

• Patienten in beiden Kohorten müssen nach vorheriger Therapie eine fortschreitende Krankheit aufweisen; speziell:

  • Kohorte 1 (NSCLC): Die Patienten müssen während der vorherigen Behandlung mit einer systemischen PD-1-gerichteten Therapie nachweislich eine radiologische oder klinische Krankheitsprogression aufweisen und/oder es wurde angenommen, dass sie keinen klinischen Nutzen aus einer PD-1-gerichteten Behandlung ziehen; dies schließt Patienten ein, die ein anfängliches Ansprechen und eine anschließende Progression zeigten; es ist keine vorherige Behandlung mit Chemotherapie oder zielgerichteten Wirkstoffen erforderlich; eine intervenierende Therapie ist zwischen einer vorherigen PD-1-gerichteten Behandlung erlaubt und es ist kein erforderliches Intervall von einer vorherigen PD-1-Behandlung erforderlich; Die gegen PD-1 gerichtete Behandlung umfasst die Behandlung mit Antikörpern, die auf den PD-1-Rezeptor abzielen, wie Pembrolizumab oder Nivolumab, sowie auf PD-L1 gerichtete Antikörper, wie MEDI4736 (Durvalumab), Atezolizumab und Avelumab; diese Wirkstoffe wurden möglicherweise im Rahmen einer klinischen Studie verabreicht
  • Kohorte 2 (Darmkrebs): Die Patienten müssen unter >= Einlinien-Chemotherapie fortgeschritten sein
• Mindestens 21 Tage seit vorheriger systemischer Therapie (Chemotherapie oder Bestrahlung)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 60 %) und Lebenserwartung größer als 6 Monate; Darüber hinaus wird von der Aufnahme von Patienten mit mehr als 10 messbaren Läsionen abgeraten
• Die Patienten müssen mindestens 7 Tage vor dem Screening unabhängig von Transfusionen und mindestens 14 Tage vor dem Screening unabhängig von der Unterstützung durch Wachstumsfaktoren eine normale Organ- und Markfunktion haben
• Hämoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x normale institutionelle Grenzwerte; dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie [überwiegend unkonjugiertes Bilirubin] ohne Anzeichen einer Hämolyse oder Leberpathologie), die nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts; für Patienten mit Lebermetastasen ALT und AST = < 5 x ULT
• Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min ODER berechnete Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min, bestimmt nach Cockcroft-Gault (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts)

• Die Patienten müssen mindestens eine Läsion haben, die zuvor nicht bestrahlt wurde (und sich nicht in einem zuvor bestrahlten Feld befindet) und für die eine palliative Bestrahlung potenziell indiziert ist und die mit den in diesem Protokoll angegebenen Bestrahlungsdosen sicher verabreicht werden könnte; diese Läsion darf nicht die einzige messbare Läsion sein, damit die Ansprechrate noch außerhalb des Bestrahlungsfeldes bestimmt werden kann; diese Läsion darf sich nicht innerhalb des Zentralnervensystems (ZNS) (Gehirn oder Rückenmark) befinden oder angesichts des in diesem Protokoll angegebenen Zeitpunkts der Bestrahlung eine dringende oder dringende palliative Bestrahlung erfordern; außerdem diese Läsion:

  • Für Kohorte 1 (NSCLC-Kohorte) – die zu bestrahlende Läsion muss sich in der Lunge, den Lymphknoten, der Nebenniere oder der Leber befinden
  • Für Kohorte 2 (kolorektale Kohorte) – die zu bestrahlende Läsion muss sich in der Leber befinden

• Die Auswirkungen von MEDI4736 und Tremelimumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Aus diesem Grund und weil Strahlung bekanntermaßen teratogen ist, ist der Nachweis eines postmenopausalen Status oder ein negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest für weibliche prämenopausale Patientinnen erforderlich; Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind; Es gelten folgende altersspezifische Anforderungen:

  • Frauen < 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Institution haben oder sich einer Behandlung unterzogen haben chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)
  • Frauen >= 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menses vor > 1 Jahr hatten, eine durch Chemotherapie induzierte Menopause hatten > 1-Jahres-Intervall seit der letzten Menstruation oder chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)
• Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings mindestens 1 hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und sich bereit erklären, diese Vorsichtsmaßnahmen für 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie anzuwenden oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie; nicht sterilisierte männliche Partner einer Patientin müssen während dieser Zeit ein männliches Kondom plus Spermizid verwenden; die Beendigung der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden; Keine sexuelle Aktivität während der gesamten Dauer der medikamentösen Behandlung und der Auswaschphase des Arzneimittels ist eine akzeptable Praxis; jedoch sind periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung; weibliche Patientinnen sollten während dieser Zeit ebenfalls auf das Stillen verzichten
• Nicht sterilisierte Männer, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen vom Screening bis 180 Tage nach Erhalt der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie oder 90 Tage nach Erhalt der letzten Durvalumab-Dosis ein Kondom für Männer plus Spermizid verwenden Monotherapie; sich nicht an sexuellen Aktivitäten zu beteiligen, ist eine akzeptable Praxis; jedoch sind gelegentliche Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Verhütungsmethoden; männliche Patienten sollten während dieser Zeit auf eine Samenspende verzichten
• Auch Partnerinnen (im gebärfähigen Alter) männlicher Patienten müssen während dieser Zeit eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden

• Hochwirksame Verhütungsmethoden, definiert als solche, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer niedrigen Versagensrate (dh weniger als 1 % pro Jahr) führen, sind in der folgenden Tabelle beschrieben; Beachten Sie, dass einige Verhütungsmethoden nicht als sehr wirksam gelten (z. Kondome für Männer oder Frauen mit oder ohne Spermizid; weibliche Kappe, Diaphragma oder Schwamm mit oder ohne Spermizid; nicht kupferhaltiges Intrauterinpessar; orale hormonelle Verhütungspillen, die nur Gestagene enthalten, wenn die Hemmung des Eisprungs nicht die primäre Wirkungsweise ist [ausgenommen Cerazette/Desogestrel, das als hochwirksam gilt]; und dreiphasige kombinierte orale Kontrazeptiva)

  • Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Fähigkeit eines Patienten oder eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters (LAR) zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Körpergewicht > 30 kg
• Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben

• Kohorte 1 (NSCLC-Kohorte)

  • Fähigkeit, sich einer frischen Tumorbiopsie zum Zweck des Screenings für diese klinische Studie zu unterziehen (einschließlich der Fähigkeit und Bereitschaft, eine gültige schriftliche Einwilligung zu erteilen) bis zur Fähigkeit oder Bereitstellung einer verfügbaren archivierten Tumorprobe, die weniger als 3 Monate vor Studieneinschluss entnommen (und nicht erhalten) wurde vor Progression unter einem PD-1/PD-L1-Hemmer), wenn eine frische Tumorbiopsie mit einem akzeptablen klinischen Risiko nicht durchführbar ist; Tumorläsionen, die für frische Biopsien verwendet werden, sollten die gleichen Läsionen sein, die nach Möglichkeit bestrahlt werden sollen, und sollten nicht die gleichen Läsionen sein, die als Zielläsionen der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) verwendet werden, es sei denn, es sind keine anderen Läsionen zugänglich; zusätzliches optionales archiviertes Tumorgewebe wird auch vor der vorherigen PD-1-gerichteten Therapie angefordert

• Kohorte 2 (kolorektale Kohorte)

  • Fähigkeit, sich einer frischen Tumorbiopsie zum Zwecke des Screenings für diese klinische Studie zu unterziehen (einschließlich der Fähigkeit und Bereitschaft, eine gültige schriftliche Einwilligung zu erteilen) oder die Fähigkeit oder Bereitstellung einer verfügbaren archivierten Tumorprobe, die weniger als 3 Monate vor Studieneinschluss entnommen wurde, wenn es sich um einen frischen Tumor handelt eine Biopsie ist mit einem akzeptablen klinischen Risiko nicht durchführbar; Tumorläsionen, die für frische Biopsien verwendet werden, sollten dieselben Läsionen sein, die nach Möglichkeit bestrahlt werden sollen, und sollten nicht dieselben Läsionen sein, die als RECIST-Zielläsionen verwendet werden, es sei denn, es sind keine anderen Läsionen zugänglich

  • Mikrosatellitenstabiler (MSS) Tumor wie dokumentiert durch:

    • Immunhistochemische (IHC) Tests, die keinen Verlust von MLH-1, MSH-2, PMS2 oder MSH6 nahelegen
    • Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Tests, die keine Mikrosatelliten-Instabilität (MSI) vermuten lassen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Aufnahme der Studie eine systemische (Chemotherapie, biologische Therapie oder Strahlentherapie) erhalten haben
• Erhalt einer vorherigen Strahlentherapie oder Zustand aus irgendeinem Grund, der eine Strahlendosis beitragen würde, die die Toleranz von normalem Gewebe übersteigt, nach Ermessen des behandelnden Arztes
• Patienten, die sich von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen)
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen, Rückenmarkskompression oder leptomeningealer Karzinomatose sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden; Patienten, deren Hirnmetastasen behandelt wurden, können teilnehmen, vorausgesetzt, sie zeigen röntgenologische Stabilität (definiert als 2 Hirnbilder, die beide nach der Behandlung der Hirnmetastasen erstellt wurden; diese bildgebenden Scans sollten beide im Abstand von mindestens vier Wochen erstellt werden und zeigen keine Anzeichen für intrakranielle Progression); Darüber hinaus müssen alle neurologischen Symptome, die sich entweder als Folge der Hirnmetastasen oder ihrer Behandlung entwickelt haben, abgeklungen oder stabil sein, entweder ohne die Verwendung von Steroiden, oder stabil bei einer Steroiddosis von = < 10 mg/Tag Prednison oder sein Äquivalent (und Antikonvulsiva) für mindestens 14 Tage vor Beginn der Behandlung
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Tremelimumab und MEDI4736 zurückzuführen sind, oder frühere Toxizität, die auf MEDI4736 oder eine andere gegen PD-1 oder PD-L1 gerichtete Therapie zurückzuführen ist, die zum Absetzen des Arzneimittels führte
• Vorherige Exposition gegenüber einer immunvermittelten Therapie, einschließlich Durvalumab und Tremelimumab, mit Ausnahme einer Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie (einschließlich Durvalumab) bei NSCLC-Patienten; dies schließt Anti-CTLA-4-Mittel ein (eine vorherige Behandlung mit diesen Mitteln ist in beiden Kohorten NICHT zulässig) und schließt therapeutische Impfstoffe gegen Krebs aus, ausgenommen therapeutische Impfstoffe gegen Krebs; Exposition gegenüber anderen Prüfsubstanzen kann nach Rücksprache mit dem Studienleiter (PI) erlaubt werden
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da MEDI4736 (Durvalumab), Tremelimumab Immun-Checkpoint-Inhibitoren mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind, ebenso wie die Strahlentherapie; Da nach der Behandlung der Mutter mit MEDI4736 (Durvalumab), Tremelimumab und Bestrahlung ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit MEDI4736 (Durvalumab), Tremelimumab und Bestrahlung behandelt wird
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie, was später ist
• HIV-positive Patienten (Human Immunodeficiency Virus) sind nicht geeignet; geeignete Studien werden bei Patienten durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist
• Jede gleichzeitige Chemotherapie, Immuntherapie, biologische, hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung

• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis ihres zugewiesenen IP; Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
  • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis; Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel
• Geschichte der allogenen Organtransplantation

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmun- oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankung, Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], Sarkoidose-Syndrom oder andere schwere chronische Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts [GI] im Zusammenhang mit Durchfall, systemischer Lupus erythematodes, Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis] ; Myasthenia gravis; Morbus Basedow; rheumatoide Arthritis; Hypophysitis; Uveitis, Sarkoidose-Syndrom usw.) innerhalb der letzten 3 Jahre vor Beginn der Behandlung; Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind, oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordern
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
  • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden

• Geschichte einer anderen primären Malignität außer

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung >= 5 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung (z. B. Gebärmutterhalskrebs in situ)
• Mittleres QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz (QTc) >= 470 ms, berechnet aus Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fridericia-Korrektur; Auffällige EKGs sollten wiederholt werden
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
• Bekannte Vorgeschichte einer früheren klinischen Diagnose von Tuberkulose
• Aktive Infektion einschließlich Hepatitis B (bekanntes positives Hepatitis-B-Virus [HBV]-Oberflächenantigen [HBsAg]) als Ergebnis oder Hepatitis C; Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind geeignet; Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist; negative Serologien, die im vergangenen Jahr dokumentiert wurden, sind ein ausreichender Beweis dafür
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Prüfbehandlung; Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, während der Studie und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis der Prüfbehandlung keinen Lebendimpfstoff erhalten
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Prüfbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde

• Jegliche ungelöste Toxizität gemäß National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad >= 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

  • Patienten mit einer Neuropathie Grad >= 2 werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt; Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden

• Kohorte 1 (NSCLC-Kohorte)

  • In Bezug auf die Verabreichung von vorherigen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern müssen Patienten:

    • Es darf keine Toxizität aufgetreten sein, die zu einem dauerhaften Abbruch der vorherigen Immuntherapie geführt hat
    • Alle unerwünschten Ereignisse (AEs) während der vorherigen Immuntherapie müssen vor dem Screening für diese Studie vollständig oder bis zum Ausgangswert abgeklungen sein
    • Darf während einer vorherigen Immuntherapie kein immunvermitteltes UE >= Grad 3 oder ein immunvermitteltes neurologisches oder okulares AE jeglichen Grades erlebt haben; HINWEIS: Patienten mit endokrinen AE von =< Grad 2 dürfen sich anmelden, wenn sie stabil mit einer geeigneten Ersatztherapie versorgt werden und asymptomatisch sind
    • Es darf keine zusätzliche Immunsuppression außer Kortikosteroiden zur Behandlung eines UE erforderlich gewesen sein, kein Wiederauftreten eines UE bei erneuter Herausforderung aufgetreten sein und derzeit keine Erhaltungsdosen von > 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag erforderlich sein
  • Eignung für von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Wirkstoffe, die auf den EGFR-, ROS1- oder ALK-Signalweg abzielen, die gemäß Behandlungsstandard bewertet werden sollten; Ausnahmen von dieser Anforderung können von Fall zu Fall vom leitenden Prüfarzt in Betracht gezogen werden, wenn der Patient zuvor mit einem anderen zielgerichteten Wirkstoff behandelt wurde