Durvalumabe e Tremelimumabe com ou sem radioterapia de alta ou baixa dose no tratamento de pacientes com câncer colorretal metastático ou câncer de pulmão de células não pequenas

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer de pulmão de células não pequenas confirmado histológica ou citologicamente (coorte 1) ou câncer colorretal (coorte 2)
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm (>= 2 cm ) com técnicas convencionais ou como >= 10 mm (>= 1,5 cm) com tomografia computadorizada (TC) espiral, ressonância magnética (MRI) ou paquímetros por exame clínico

• Os pacientes em ambas as coortes devem ter doença progressiva após terapia anterior; especificamente:

  • Coorte 1 (NSCLC): os pacientes devem ter evidência de progressão radiológica ou clínica da doença durante o tratamento anterior com terapia dirigida a PD-1 sistêmica e/ou foram considerados como não obtendo benefício clínico do tratamento direcionado a PD-1; isso inclui pacientes que demonstraram uma resposta inicial e progressão subsequente; nenhum tratamento prévio com quimioterapia ou agentes direcionados é necessário; a terapia de intervenção é permitida entre o tratamento anterior direcionado ao PD-1 e não há intervalo necessário do tratamento anterior ao PD-1 necessário; O tratamento direcionado a PD-1 inclui tratamento com anticorpos direcionados ao receptor PD-1, como pembrolizumabe ou nivolumabe, bem como anticorpos direcionados a PD-L1, como MEDI4736 (durvalumabe), atezolizumabe e avelumabe; esses agentes podem ter sido administrados como parte de um ensaio clínico
  • Coorte 2 (câncer colorretal): os pacientes devem ter progredido em >= quimioterapia de uma linha
• Pelo menos 21 dias devem ter decorrido desde a terapia sistêmica anterior (quimioterapia ou radiação)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 60%) e expectativa de vida superior a 6 meses; além disso, a inscrição de pacientes com mais de 10 lesões mensuráveis ​​é desencorajada
• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula independente de transfusão por pelo menos 7 dias antes da triagem e independente do suporte do fator de crescimento por pelo menos 14 dias antes da triagem
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dl
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limites institucionais normais; isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente [bilirrubina predominantemente não conjugada] na ausência de evidência de hemólise ou patologia hepática), que poderão consultar seu médico
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal; para pacientes com metástases hepáticas, ALT e AST = < 5 x ULT
• Depuração de creatinina medida (CL) > 40 mL/min OU depuração de creatinina calculada (CL) > 40 mL/min conforme determinado por Cockcroft-Gault (usando o peso corporal real)

• Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão que não tenha sido previamente irradiada (e não esteja dentro de um campo previamente irradiado) e para a qual a radiação paliativa é potencialmente indicada e pode ser administrada com segurança nas doses de radiação especificadas neste protocolo; esta lesão não deve ser a única lesão mensurável para que ainda seja possível determinar a taxa de resposta fora do campo de tratamento de radiação; esta lesão não deve estar dentro do sistema nervoso central (SNC) (cérebro ou medula espinhal) ou requerer radiação paliativa urgente ou emergente dado o tempo de radiação especificado neste protocolo; além disso, esta lesão:

  • Para coorte 1 (coorte NSCLC) - a lesão a ser irradiada deve ser no pulmão, linfonodos, glândula adrenal ou fígado
  • Para coorte 2 (coorte colorretal) - a lesão a ser irradiada deve ser no fígado

• Os efeitos do MEDI4736 e do tremelimumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esse motivo e porque a radiação é conhecida por ser teratogênica, é necessária evidência de estado pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa; as mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se estiverem amenorréicas há 12 meses sem uma causa médica alternativa; os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

  • Mulheres < 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
  • Mulheres >= 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem ooforectomia induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com > 1 ano de intervalo desde a última menstruação, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
• Mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro não esterilizado devem usar pelo menos 1 método contraceptivo altamente eficaz desde o momento da triagem e devem concordar em continuar usando tais precauções por 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe ou 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe; parceiros masculinos não esterilizados de uma paciente do sexo feminino devem usar preservativo masculino mais espermicida durante todo esse período; a interrupção do controle de natalidade após esse ponto deve ser discutida com um médico responsável; não se envolver em atividade sexual durante todo o tratamento medicamentoso e o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável; entretanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método da abstinência não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade; pacientes do sexo feminino também devem abster-se de amamentar durante este período
• Homens não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira em idade fértil devem usar preservativo masculino mais espermicida desde a triagem até 180 dias após o recebimento da dose final da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe ou 90 dias após o recebimento da dose final de durvalumabe monoterapia; não se envolver em atividade sexual é uma prática aceitável; no entanto, a abstinência ocasional, o método do ritmo e o método da abstinência não são métodos contraceptivos aceitáveis; pacientes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma durante este período
• As parceiras (com potencial para engravidar) de pacientes do sexo masculino também devem usar um método contraceptivo altamente eficaz durante esse período

• Métodos anticoncepcionais altamente eficazes, definidos como aqueles que resultam em baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usados ​​consistente e corretamente, são descritos na tabela abaixo; observe que alguns métodos contraceptivos não são considerados altamente eficazes (por exemplo, preservativo masculino ou feminino com ou sem espermicida; touca, diafragma ou esponja feminina com ou sem espermicida; dispositivo intrauterino sem cobre; pílulas anticoncepcionais hormonais orais contendo apenas progestagênio em que a inibição da ovulação não é o principal modo de ação [excluindo Cerazette/desogestrel, que é considerado altamente eficaz]; e pílulas anticoncepcionais orais combinadas trifásicas)

  • Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Capacidade de um paciente ou um Representante Legalmente Autorizado (LAR) para entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Peso corporal > 30 kg
• Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas

• Coorte 1 (coorte NSCLC)

  • Capacidade de se submeter a uma biópsia de tumor fresco para fins de triagem para este ensaio clínico (incluindo capacidade e desejo de dar consentimento válido por escrito) capacidade ou fornecer uma amostra de tumor de arquivo disponível coletada menos de 3 meses antes da inscrição no estudo (e não obtida antes da progressão em um inibidor de PD-1/PD-L1) se uma biópsia de tumor recente não for viável com um risco clínico aceitável; as lesões tumorais usadas para biópsias recentes devem ser as mesmas lesões a serem irradiadas quando possível e não devem ser as mesmas lesões usadas como lesões-alvo dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), a menos que não haja outras lesões acessíveis; tecido tumoral de arquivamento opcional adicional também é solicitado antes da terapia dirigida PD-1 anterior

• Coorte 2 (coorte colorretal)

  • Capacidade de se submeter a uma biópsia de tumor recente com a finalidade de triagem para este ensaio clínico (incluindo capacidade e desejo de dar consentimento válido por escrito) capacidade ou fornecer uma amostra de tumor de arquivo disponível coletada menos de 3 meses antes da inscrição no estudo se um tumor recente a biópsia não é viável com um risco clínico aceitável; as lesões tumorais usadas para biópsias a fresco devem ser as mesmas lesões a serem irradiadas quando possível e não devem ser as mesmas lesões usadas como lesões-alvo do RECIST, a menos que não haja outras lesões acessíveis

  • Tumor microssatélite estável (MSS) conforme documentado por:

    • Teste de imuno-histoquímica (IHC) que não sugere perda de MLH-1, MSH-2, PMS2 ou MSH6
    • Teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) que não sugere instabilidade de microssatélites (MSI)

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam tratamento sistêmico (quimioterapia, terapia biológica ou radioterapia) dentro de 3 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo
• Recebimento de radioterapia anterior ou condição por qualquer motivo que contribuiria com dose de radiação que excederia a tolerância dos tecidos normais, a critério do médico assistente
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (isto é, apresentam toxicidades residuais > grau 1)
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Pacientes com metástases cerebrais não tratadas, compressão da medula espinhal ou carcinomatose leptomeníngea devem ser excluídos deste ensaio clínico; pacientes cujas metástases cerebrais foram tratadas podem participar desde que apresentem estabilidade radiográfica (definida como 2 imagens cerebrais, ambas obtidas após o tratamento das metástases cerebrais; ambas as imagens devem ser obtidas com pelo menos quatro semanas de intervalo e não mostrar evidência de progressão intracraniana); além disso, quaisquer sintomas neurológicos que se desenvolveram como resultado das metástases cerebrais ou de seu tratamento devem ter sido resolvidos ou estar estáveis, sem o uso de esteróides, ou estáveis ​​com uma dose de esteróides de =< 10 mg/dia de prednisona ou seu equivalente (e anticonvulsivantes) por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a tremelimumabe e MEDI4736 ou toxicidade anterior atribuída a MEDI4736 ou outra terapia direcionada a PD-1 ou PD-L1 que levou à descontinuação do medicamento
• Exposição prévia a terapia imunomediada, incluindo durvalumabe e tremelimumabe, exceto para terapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1 (incluindo durvalumabe) em pacientes com NSCLC; isso inclui agentes anti-CTLA-4 (tratamento prévio com esses agentes NÃO é permitido em nenhuma das coortes) e exclui vacinas terapêuticas anticâncer, excluindo vacinas terapêuticas anticâncer; a exposição a outros agentes em investigação pode ser permitida após discussão com o investigador principal (PI) do estudo
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque MEDI4736 (durvalumabe), tremelimumabe são inibidores do ponto de checagem imunológico com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos, assim como a radioterapia; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com MEDI4736(durvalumabe), tremelimumabe e radiação, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com MEDI4736(durvalumabe), tremelimumabe e radiação
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe ou 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe, o que for mais tarde
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) não são elegíveis; estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado
• Qualquer quimioterapia concomitante, terapia imunológica, terapia biológica e hormonal para tratamento de câncer

• Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 14 dias antes da primeira dose do IP atribuído; as seguintes são exceções a este critério:

  • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
• Procedimento cirúrgico maior (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP; Nota: a cirurgia local de lesões isoladas para intenção paliativa é aceitável
• História do transplante alogênico de órgãos

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal, diverticulite [com exceção de diverticulose]; síndrome de sarcoidose ou outras condições crônicas gastrointestinais graves associadas a diarreia; lúpus eritematoso sistêmico; síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite] ; miastenia gravis; doença de Graves; artrite reumatóide; hipofisite; uveíte, síndrome de sarcoidose, etc.) nos últimos 3 anos antes do início do tratamento; as seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com vitiligo ou alopecia
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​em reposição hormonal ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
  • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta

• História de outra malignidade primária, exceto

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida >= 5 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença (por exemplo, câncer cervical in situ)
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) >= 470 ms calculado a partir de eletrocardiogramas (ECGs) usando a correção de Fridericia; ECGs anormais devem ser repetidos
• História de imunodeficiência primária ativa
• História conhecida de diagnóstico clínico prévio de tuberculose
• Infecção ativa, incluindo resultado de hepatite B (conhecido positivo para antígeno de superfície [HBsAg] do vírus da hepatite B [HBV]) ou hepatite C; pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis; pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase for negativa para ácido ribonucléico (RNA) de HCV; sorologias negativas documentadas no último ano são evidência suficiente disso
• Recebimento da vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental; Nota: os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva durante o estudo e até 30 dias após a última dose do tratamento experimental
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento sob investigação ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo

• Qualquer toxicidade não resolvida National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grau >= 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

  • Pacientes com neuropatia de grau >= 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo; pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe ou tremelimumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo

• Coorte 1 (coorte NSCLC)

  • Em relação à administração de anticorpos anti-PD-1 ou anti-PD-L1 anteriores, os pacientes:

    • Não deve ter experimentado uma toxicidade que levou à descontinuação permanente da imunoterapia anterior
    • Todos os eventos adversos (EAs) durante o recebimento de imunoterapia anterior devem ter sido completamente resolvidos ou resolvidos na linha de base antes da triagem para este estudo
    • Não deve ter experimentado um EA imunológico relacionado >= grau 3 ou um EA neurológico ou ocular relacionado ao sistema imunológico de qualquer grau enquanto recebia imunoterapia anterior; OBSERVAÇÃO: indivíduos com EA endócrino de =< grau 2 podem se inscrever se forem mantidos de forma estável com terapia de reposição apropriada e forem assintomáticos
    • Não deve ter exigido o uso de imunossupressão adicional além de corticosteróides para o tratamento de um EA, não ter experimentado recorrência de um EA se reintroduzido e não necessitar atualmente de doses de manutenção de > 10 mg de prednisona ou equivalente por dia
  • Elegibilidade para agentes aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) visando a via EGFR, ROS1 ou ALK, que deve ser avaliada de acordo com o padrão de atendimento; exceções a este requisito podem ser consideradas caso a caso pelo investigador principal se o paciente foi previamente tratado com outro agente alvo