Durvalumab y Tremelimumab con o sin radioterapia de dosis alta o baja en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico o cáncer de pulmón de células no pequeñas

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer de pulmón de células no pequeñas confirmado histológica o citológicamente (cohorte 1) o cáncer colorrectal (cohorte 2)
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como >= 20 mm (>= 2 cm ) con técnicas convencionales o como >= 10 mm (>= 1,5 cm) con tomografía computarizada (TC) espiral, resonancia magnética nuclear (RMN) o calibradores mediante examen clínico

• Los pacientes de ambas cohortes deben tener una enfermedad progresiva después del tratamiento previo; específicamente:

  • Cohorte 1 (NSCLC): los pacientes deben tener evidencia de progresión radiológica o clínica de la enfermedad durante el tratamiento previo con terapia dirigida a PD-1 sistémica y/o se ha considerado que no obtienen beneficio clínico del tratamiento dirigido a PD-1; esto incluye pacientes que demostraron una respuesta inicial y una progresión posterior; no se requiere tratamiento previo con quimioterapia o agentes dirigidos; se permite la terapia intermedia entre el tratamiento anterior dirigido por PD-1 y no se requiere un intervalo desde el tratamiento previo con PD-1 requerido; El tratamiento dirigido a PD-1 incluye el tratamiento con anticuerpos dirigidos al receptor PD-1 como pembrolizumab o nivolumab, así como anticuerpos dirigidos a PD-L1 como MEDI4736 (durvalumab), atezolizumab y avelumab; estos agentes pueden haber sido administrados como parte de un ensayo clínico
  • Cohorte 2 (cáncer colorrectal): los pacientes deben haber progresado con >= quimioterapia de una línea
• Deben haber transcurrido al menos 21 días desde la terapia sistémica previa (quimioterapia o radiación)
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 60 %) y esperanza de vida superior a 6 meses; además, se desaconseja la inscripción de pacientes con más de 10 lesiones medibles
• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula independientemente de la transfusión durante al menos 7 días antes de la selección e independientemente del apoyo del factor de crecimiento durante al menos 14 días antes de la selección.
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dl
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límites institucionales normales; esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente [predominantemente bilirrubina no conjugada] en ausencia de evidencia de hemólisis o patología hepática), a quienes se les permitirá consultar con su médico
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 veces el límite superior normal institucional; para pacientes con metástasis hepáticas, ALT y AST =< 5 x ULT
• Depuración de creatinina medida (CL) > 40 ml/min O depuración de creatinina calculada (CL) > 40 ml/min según lo determinado por Cockcroft-Gault (utilizando el peso corporal real)

• Los pacientes deben tener al menos una lesión que no haya sido irradiada previamente (y que no se encuentre dentro de un campo previamente irradiado) y para la cual la radiación paliativa esté potencialmente indicada y pueda administrarse de manera segura a las dosis de radiación especificadas en este protocolo; esta lesión no debe ser la única lesión medible para que todavía sea posible determinar la tasa de respuesta fuera del campo de tratamiento de radiación; esta lesión no debe estar dentro del sistema nervioso central (SNC) (cerebro o médula espinal) ni requerir radiación paliativa urgente o emergente dado el momento de la radiación especificado en este protocolo; además, esta lesión:

  • Para la cohorte 1 (cohorte de NSCLC): la lesión a irradiar debe estar en el pulmón, los ganglios linfáticos, la glándula suprarrenal o el hígado.
  • Para la cohorte 2 (cohorte colorrectal): la lesión a irradiar debe estar en el hígado

• Se desconocen los efectos de MEDI4736 y tremelimumab en el feto humano en desarrollo; por esta razón y debido a que se sabe que la radiación es teratogénica, se requiere evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas; las mujeres serán consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa; se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Las mujeres < 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometieron a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
  • Las mujeres >= 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron ovariectomía inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con > 1 año de intervalo desde la última menstruación, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía o histerectomía bilateral)
• Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben usar al menos 1 método anticonceptivo altamente efectivo desde el momento de la selección y deben aceptar continuar usando tales precauciones durante 180 días después de la última dosis de la terapia combinada de durvalumab + tremelimumab. o 90 días después de la última dosis de monoterapia con durvalumab; las parejas masculinas no esterilizadas de una paciente deben usar condón masculino más espermicida durante este período; el cese del control de la natalidad después de este punto debe discutirse con un médico responsable; no participar en actividad sexual durante la duración total del tratamiento de drogas y el período de lavado de drogas es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables; las pacientes también deben abstenerse de amamantar durante este período
• Los hombres no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un condón masculino más espermicida desde la selección hasta 180 días después de recibir la dosis final de la terapia combinada de durvalumab + tremelimumab o 90 días después de recibir la dosis final de durvalumab monoterapia; no participar en actividades sexuales es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia ocasional, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables; los pacientes masculinos deben abstenerse de la donación de esperma durante este período
• Las parejas femeninas (en edad fértil) de los pacientes masculinos también deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante este período.

• Los métodos anticonceptivos altamente efectivos, definidos como aquellos que dan como resultado una baja tasa de fallas (es decir, menos del 1% por año) cuando se usan de manera constante y correcta, se describen en la siguiente tabla; tenga en cuenta que algunos métodos anticonceptivos no se consideran muy eficaces (p. condón masculino o femenino con o sin espermicida; capuchón femenino, diafragma o esponja con o sin espermicida; dispositivo intrauterino que no contiene cobre; píldoras anticonceptivas hormonales orales que contienen solo progestágeno cuando la inhibición de la ovulación no es el principal modo de acción [excluyendo Cerazette/desogestrel que se considera altamente efectivo]; y píldoras anticonceptivas orales combinadas trifásicas)

  • Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad de un paciente o un representante legalmente autorizado (LAR) para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Peso corporal > 30 kg
• Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.

• Cohorte 1 (cohorte NSCLC)

  • Capacidad para someterse a una biopsia de tumor fresco con el fin de realizar pruebas de detección para este ensayo clínico (lo que incluye la capacidad y la voluntad de dar un consentimiento por escrito válido) la capacidad o para proporcionar una muestra de tumor de archivo disponible tomada menos de 3 meses antes de la inscripción en el estudio (y no obtenida antes de la progresión con un inhibidor de PD-1/PD-L1) si una biopsia de tumor fresco no es factible con un riesgo clínico aceptable; las lesiones tumorales utilizadas para biopsias frescas deben ser las mismas lesiones que se van a irradiar cuando sea posible y no deben ser las mismas lesiones utilizadas como lesiones objetivo de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), a menos que no haya otras lesiones accesibles; También se solicita tejido tumoral de archivo adicional y opcional antes de la terapia anterior dirigida por PD-1

• Cohorte 2 (cohorte colorrectal)

  • Capacidad para someterse a una biopsia de tumor fresco con el fin de realizar pruebas de detección para este ensayo clínico (incluido el poder y la voluntad de dar un consentimiento por escrito válido) la capacidad o para proporcionar una muestra de tumor de archivo disponible tomada menos de 3 meses antes de la inscripción en el estudio si se trata de un tumor fresco la biopsia no es factible con un riesgo clínico aceptable; las lesiones tumorales utilizadas para biopsias frescas deben ser las mismas lesiones que se van a irradiar cuando sea posible y no deben ser las mismas lesiones utilizadas como lesiones diana RECIST, a menos que no haya otras lesiones accesibles

  • Tumor microsatélite estable (MSS) documentado por:

    • Pruebas de inmunohistoquímica (IHC) que no sugieren pérdida de MLH-1, MSH-2, PMS2 o MSH6
    • Prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) que no sugiere inestabilidad de microsatélites (MSI)

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido tratamiento sistémico (quimioterapia, terapia biológica o radioterapia) dentro de las 3 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio
• Recepción de radioterapia previa o condición por cualquier motivo que contribuiría a una dosis de radiación que excedería la tolerancia de los tejidos normales, a discreción del médico tratante
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerosa anterior (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1)
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Los pacientes con metástasis cerebrales no tratadas, compresión de la médula espinal o carcinomatosis leptomeníngea deben excluirse de este ensayo clínico; los pacientes cuyas metástasis cerebrales hayan sido tratadas pueden participar siempre que muestren estabilidad radiográfica (definida como 2 imágenes cerebrales, ambas obtenidas después del tratamiento de las metástasis cerebrales; estas exploraciones por imágenes deben obtenerse con al menos cuatro semanas de diferencia y no mostrar evidencia de progresión intracraneal); además, cualquier síntoma neurológico que se haya desarrollado como resultado de las metástasis cerebrales o de su tratamiento debe haberse resuelto o ser estable, sin el uso de esteroides, o es estable con una dosis de esteroides de =< 10 mg/día de prednisona o su equivalente (y anticonvulsivos) durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a tremelimumab y MEDI4736 o toxicidad previa atribuida a MEDI4736 u otra terapia dirigida por PD-1 o PD-L1 que condujo a la interrupción del fármaco
• Exposición previa a terapia inmunomediada, incluidos durvalumab y tremelimumab, excepto la terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 (incluido durvalumab) en pacientes con NSCLC; esto incluye agentes anti-CTLA-4 (el tratamiento previo con estos agentes NO está permitido en ninguna de las cohortes) y excluye las vacunas terapéuticas contra el cáncer, excluyendo las vacunas terapéuticas contra el cáncer; la exposición a otros agentes en investigación puede permitirse después de discutirlo con el investigador principal del estudio (PI)
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque MEDI4736 (durvalumab), tremelimumab son inhibidores del punto de control inmunitario con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos, al igual que la radioterapia; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con MEDI4736 (durvalumab), tremelimumab y radiación, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con MEDI4736 (durvalumab), tremelimumab y radiación.
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes de sexo masculino o femenino que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de monoterapia con durvalumab o 180 días después de la última dosis de durvalumab + tremelimumab como terapia combinada, lo que sea más tarde
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no son elegibles; se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado
• Cualquier quimioterapia concurrente, terapia inmunológica, biológica, terapia hormonal para el tratamiento del cáncer

• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de su IP asignada; Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP; Nota: la cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable
• Historia del trasplante alogénico de órganos

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis]; síndrome de sarcoidosis u otras afecciones crónicas gastrointestinales [GI] graves asociadas con diarrea; lupus eritematoso sistémico; síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis] , miastenia gravis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, síndrome de sarcoidosis, etc.) en los últimos 3 años antes del inicio del tratamiento; Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Pacientes con vitíligo o alopecia
  • Pacientes con hipotiroidismo (por ejemplo, después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal o psoriasis que no requiere tratamiento sistémico
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
  • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida >= 5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad (p. ej., cáncer de cuello uterino in situ)
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) >= 470 ms calculado a partir de electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fridericia; los ECG anormales deben repetirse
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
• Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
• Infección activa que incluye resultado de hepatitis B (virus de la hepatitis B [HBV] positivo conocido [HBsAg]) resultado o, hepatitis C; los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles; los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC; serologías negativas documentadas durante el último año son evidencia suficiente de esto
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento en investigación; Nota: los pacientes, si se inscriben, no deben recibir la vacuna viva durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento en investigación
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento en investigación o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.

• Cualquier toxicidad no resuelta del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado >= 2 de la terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

  • Los pacientes con neuropatía de grado >= 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio; los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio

• Cohorte 1 (cohorte NSCLC)

  • Con respecto a la administración previa de anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1, los pacientes:

    • No debe haber experimentado una toxicidad que condujo a la interrupción permanente de la inmunoterapia previa.
    • Todos los eventos adversos (EA) durante la recepción de inmunoterapia previa deben haberse resuelto por completo o haberse resuelto al valor inicial antes de la selección para este estudio.
    • No debe haber experimentado un EA relacionado con el sistema inmunitario >= grado 3 o un EA neurológico u ocular relacionado con el sistema inmunológico de cualquier grado mientras recibía inmunoterapia previa; NOTA: los sujetos con EA endócrinos de =< grado 2 pueden inscribirse si se mantienen estables con la terapia de reemplazo adecuada y son asintomáticos
    • No debe haber requerido el uso de inmunosupresión adicional distinta de los corticosteroides para el manejo de un EA, no haber experimentado la recurrencia de un EA si se volvió a desafiar y no requerir actualmente dosis de mantenimiento de > 10 mg de prednisona o equivalente por día.
  • Elegibilidad para los agentes aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) dirigidos a la vía EGFR, ROS1 o ALK, que deben evaluarse según el estándar de atención; el investigador principal puede considerar excepciones a este requisito caso por caso si el paciente fue tratado previamente con otro agente dirigido