Durvalumab og Tremelimumab med eller uten høy- eller lavdose strålebehandling ved behandling av pasienter med metastatisk kolorektal eller ikke-småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet ikke-småcellet lungekreft (kohort 1) eller tykktarmskreft (kohort 2)
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >= 20 mm (>= 2 cm ) med konvensjonelle teknikker eller som >= 10 mm (>= 1,5 cm) med spiral computertomografi (CT) skanning, magnetisk resonanstomografi (MRI), eller skyvelære ved klinisk undersøkelse

• Pasienter i begge kohorter må ha progressiv sykdom etter tidligere behandling; nærmere bestemt:

  • Kohort 1 (NSCLC): Pasienter må ha bevis på radiologisk eller klinisk sykdomsprogresjon under tidligere behandling med systemisk PD-1-rettet terapi og/eller har blitt ansett å ikke ha klinisk nytte av PD-1-rettet behandling; dette inkluderer pasienter som viste en initial respons og påfølgende progresjon; ingen tidligere behandling med kjemoterapi eller målrettede midler er nødvendig; intervenerende terapi er tillatt mellom tidligere PD-1-rettet behandling og det er ikke nødvendig intervall fra tidligere PD-1-behandling; PD-1-rettet behandling inkluderer behandling med antistoffer rettet mot PD-1-reseptoren som pembrolizumab eller nivolumab, samt PD-L1-målrettede antistoffer som MEDI4736 (durvalumab), atezolizumab og avelumab; disse midlene kan ha blitt administrert som en del av en klinisk studie
  • Kohort 2 (kolorektal kreft): Pasienter må ha progrediert med >= enlinjes kjemoterapi
• Minst 21 dager må ha gått fra tidligere systemisk behandling (kjemoterapi eller stråling)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1 (Karnofsky >= 60%) og forventet levealder større enn 6 måneder; Videre frarådes registrering av pasienter med flere enn 10 målbare lesjoner
• Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon uavhengig av transfusjon i minst 7 dager før screening og uavhengig av vekstfaktorstøtte i minst 14 dager før screening
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x normale institusjonelle grenser; dette vil ikke gjelde for pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi [hovedsakelig ukonjugert bilirubin] i fravær av tegn på hemolyse eller leverpatologi), som vil få tillatelse i samråd med sin lege
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) = < 2,5 x institusjonell øvre normalgrense; for pasienter med levermetastaser, ALAT og ASAT =< 5 x ULT
• Målt kreatininclearance (CL) > 40 mL/min ELLER beregnet kreatininclearance (CL) > 40 mL/min som bestemt av Cockcroft-Gault (ved bruk av faktisk kroppsvekt)

• Pasienter må ha minst én lesjon som ikke tidligere har blitt bestrålt (og ikke er innenfor et tidligere utstrålt felt) og som palliativ stråling potensielt er indisert for og som trygt kan leveres med stråledosene spesifisert i denne protokollen; denne lesjonen må ikke være den eneste målbare lesjonen slik at det fortsatt er mulig å bestemme responsraten utenfor strålebehandlingsfeltet; denne lesjonen må ikke være innenfor sentralnervesystemet (CNS) (hjerne eller ryggmarg) eller kreve akutt eller akutt palliativ stråling gitt tidspunktet for stråling spesifisert i denne protokollen; dessuten denne lesjonen:

  • For kohort 1 (NSCLC-kohort) - lesjonen som skal bestråles må være i lunge, lymfeknuter, binyrer eller lever
  • For kohort 2 (kolorektal kohort) - lesjonen som skal bestråles må være i leveren

• Effekten av MEDI4736 og tremelimumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn og fordi stråling er kjent for å være teratogene, er det nødvendig med bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter; kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak; følgende aldersspesifikke krav gjelder:

  • Kvinner < 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgått kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
  • Kvinner >= 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert ooforektomi med siste menstruasjon for > 1 år siden, hadde kjemoterapi-indusert overgangsalder med > 1 års intervall siden siste menstruasjon, eller gjennomgått kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Kvinner i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner, må bruke minst 1 svært effektiv prevensjonsmetode fra tidspunktet for screening og må godta å fortsette å bruke slike forholdsregler i 180 dager etter siste dose av durvalumab + tremelimumab kombinasjonsbehandling eller 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi; ikke-steriliserte mannlige partnere til en kvinnelig pasient må bruke mannlig kondom pluss spermicid gjennom denne perioden; opphør av prevensjon etter dette punktet bør diskuteres med en ansvarlig lege; ikke å delta i seksuell aktivitet under hele varigheten av medikamentbehandlingen og utvaskingsperioden er en akseptabel praksis; Men periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable metoder for prevensjon; Kvinnelige pasienter bør også avstå fra å amme gjennom denne perioden
• Ikke-steriliserte menn som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må bruke mannlig kondom pluss sæddrepende middel fra screening til 180 dager etter mottak av den siste dosen av durvalumab + tremelimumab kombinasjonsbehandling eller 90 dager etter mottak av den siste dosen av durvalumab monoterapi; ikke delta i seksuell aktivitet er en akseptabel praksis; Imidlertid er sporadisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke akseptable prevensjonsmetoder; Mannlige pasienter bør avstå fra sæddonasjon gjennom denne perioden
• Kvinnelige partnere (i fertil alder) til mannlige pasienter må også bruke en svært effektiv prevensjonsmetode gjennom denne perioden

• Svært effektive prevensjonsmetoder, definert som en som resulterer i lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når de brukes konsekvent og riktig, er beskrevet i tabellen nedenfor; Vær oppmerksom på at noen prevensjonsmetoder ikke anses som svært effektive (f.eks. mannlig eller kvinnelig kondom med eller uten sæddrepende middel; hunnhette, diafragma eller svamp med eller uten sæddrepende middel; ikke-kobberholdig intrauterin enhet; orale hormonelle p-piller med kun gestagen der hemming av eggløsning ikke er den primære virkemåten [unntatt Cerazette/desogestrel som anses som svært effektivt]; og trifasiske kombinerte p-piller)

  • Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Evne til en pasient eller en juridisk autorisert representant (LAR) til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Kroppsvekt > 30 kg
• Må ha en forventet levetid på minst 12 uker

• Kohort 1 (NSCLC-kohort)

  • Evne til å gjennomgå en ny tumorbiopsi med det formål å screene for denne kliniske utprøvingen (inkludert i stand til og villig til å gi gyldig skriftlig samtykke) til evne eller å gi en tilgjengelig arkivsvulstprøve tatt mindre enn 3 måneder før studieregistrering (og ikke innhentet) før progresjon på en PD-1/PD-L1-hemmer) hvis en ny tumorbiopsi ikke er mulig med en akseptabel klinisk risiko; tumorlesjoner brukt til ferske biopsier bør være de samme lesjonene som skal bestråles når det er mulig, og bør ikke være de samme lesjonene som brukes som responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) mållesjoner, med mindre det ikke er andre lesjoner tilgjengelige; ekstra, valgfritt arkivsvulstvev er også forespurt fra før den tidligere PD-1-styrte behandlingen

• Kohort 2 (kolorektal kohort)

  • Evne til å gjennomgå en ny tumorbiopsi med det formål å screene for denne kliniske studien (inkludert i stand til og villig til å gi gyldig skriftlig samtykke) til evne eller å gi en tilgjengelig arkivsvulstprøve tatt mindre enn 3 måneder før studieregistrering dersom en ny svulst biopsi er ikke mulig med en akseptabel klinisk risiko; tumorlesjoner brukt til ferske biopsier bør være de samme lesjonene som skal bestråles når det er mulig, og bør ikke være de samme lesjonene som brukes som RECIST mållesjoner, med mindre det ikke er andre lesjoner tilgjengelige

  • Mikrosatellittstabil (MSS) svulst som dokumentert av enten:

    • Immunhistokjemi (IHC) testing som ikke tyder på tap av MLH-1, MSH-2, PMS2 eller MSH6
    • Polymerasekjedereaksjon (PCR)-testing som ikke antyder mikrosatellitt-ustabilitet (MSI)

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt systemisk (kjemoterapi, biologisk terapi eller strålebehandling) innen 3 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien
• Mottak av tidligere strålebehandling eller tilstand av en eller annen grunn som kan bidra til en stråledose som vil overstige toleransen for normalt vev, etter den behandlende legens skjønn
• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1)
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Pasienter med ubehandlede hjernemetastaser, ryggmargskompresjon eller leptomeningeal karsinomatose bør ekskluderes fra denne kliniske studien; pasienter hvis hjernemetastaser har blitt behandlet, kan delta forutsatt at de viser radiografisk stabilitet (definert som 2 hjernebilder, som begge er tatt etter behandling av hjernemetastaser; disse avbildningsskanningene bør begge tas med minst fire ukers mellomrom og ikke vise bevis for intrakraniell progresjon); i tillegg må eventuelle nevrologiske symptomer som utviklet seg enten som følge av hjernemetastaser eller deres behandling ha forsvunnet eller være stabile enten uten bruk av steroider, eller være stabile på en steroiddose på =< 10 mg/dag med prednison eller tilsvarende (og antikonvulsiva) i minst 14 dager før behandlingsstart
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som tremelimumab og MEDI4736 eller tidligere toksisitet tilskrevet MEDI4736 eller annen PD-1- eller PD-L1-rettet behandling som førte til seponering av medikamentet
• Tidligere eksponering for immun-mediert terapi, inkludert durvalumab og tremelimumab, bortsett fra anti-PD-1 eller anti-PD-L1-terapi (inkludert durvalumab) hos NSCLC-pasienter; dette inkluderer anti-CTLA-4-midler (tidligere behandling med disse midlene er IKKE tillatt i noen av kohortene) og ekskluderer terapeutiske kreftvaksiner, unntatt terapeutiske kreftvaksiner; eksponering for andre undersøkelsesmidler kan tillates etter diskusjon med studiens hovedforsker (PI)
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi MEDI4736 (durvalumab), tremelimumab er immunkontrollpunkthemmere med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter, det samme er strålebehandling; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med MEDI4736(durvalumab), tremelimumab og stråling, bør amming avbrytes hvis moren behandles med MEDI4736(durvalumab), tremelimumab og stråling
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi eller 180 dager etter siste dose med durvalumab + tremelimumab kombinasjonsbehandling, avhengig av hva som er senere
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter er ikke kvalifisert; passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert
• Eventuell samtidig kjemoterapi, immunterapi, biologisk, hormonbehandling for kreftbehandling

• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før den første dosen av deres tildelte IP; følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. CT-skanningspremedisinering)
• Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av IP; Merk: lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt
• Historie om allogen organtransplantasjon

• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom, divertikulitt [med unntak av divertikulose]; sarkoidosesyndrom eller andre alvorlige gastrointestinale [GI] kroniske tilstander assosiert med diaré; systemisk lupus erythematosus; Wegeneritt]syndrom med [granulomatose] myasthenia gravis, Graves sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, sarkoidosesyndrom, etc.) innen de siste 3 årene før behandlingsstart; følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Pasienter med vitiligo eller alopecia
  • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonsubstitusjon eller psoriasis som ikke krever systemisk behandling
  • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
  • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
  • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene

• Historie om en annen primær malignitet bortsett fra

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom >= 5 år før første dose av studiemedikamentet og med lav potensiell risiko for tilbakefall
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom (f.eks. livmorhalskreft in situ)
• Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) >= 470 ms beregnet fra elektrokardiogrammer (EKG) ved bruk av Fridericias korreksjon; unormale EKGer bør gjentas
• Anamnese med aktiv primær immunsvikt
• Kjent historie med tidligere klinisk diagnose av tuberkulose
• Aktiv infeksjon inkludert hepatitt B (kjent positivt hepatitt B-virus [HBV] overflateantigen [HBsAg]) resultat eller hepatitt C; pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelsen av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert; pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon er negativ for HCV ribonukleinsyre (RNA); Negative serologier dokumentert det siste året er tilstrekkelig bevis på dette
• Mottak av levende, svekket vaksine innen 30 dager før første dose av forsøksbehandling; Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke motta levende vaksine under studien og inntil 30 dager etter siste dose av undersøkelsesbehandlingen
• Enhver tilstand som, etter etterforskerens mening, vil forstyrre evalueringen av undersøkelsesbehandlingen eller tolkningen av pasientsikkerhet eller studieresultater

• Eventuell uløst toksisitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene

  • Pasienter med grad >= 2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen; Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab eller tremelimumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen

• Kohort 1 (NSCLC-kohort)

  • Når det gjelder administrering av tidligere anti-PD-1 eller anti PD-L1 antistoffer, en pasient:

    • Må ikke ha opplevd en toksisitet som førte til permanent seponering av tidligere immunterapi
    • Alle uønskede hendelser (AE) mens du mottar tidligere immunterapi må være fullstendig forsvunnet eller forsvunnet til baseline før screening for denne studien
    • Må ikke ha opplevd en >= grad 3 immunrelatert AE eller en immunrelatert nevrologisk eller okulær AE av noen grad mens du har mottatt tidligere immunterapi; MERK: forsøkspersoner med endokrin AE på =< grad 2 har tillatelse til å melde seg hvis de opprettholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske
    • Må ikke ha krevd bruk av ytterligere immunsuppresjon annet enn kortikosteroider for behandling av en AE, ikke ha opplevd tilbakefall av en AE hvis den ble utfordret på nytt, og for øyeblikket ikke kreve vedlikeholdsdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende per dag
  • Kvalifisering for Food and Drug Administration (FDA)-godkjente midler rettet mot EGFR-, ROS1- eller ALK-veien, som bør evalueres i henhold til standarden for omsorg; unntak fra dette kravet kan vurderes fra sak til sak av hovedetterforskeren dersom pasienten tidligere ble behandlet med et annet målrettet middel