Дурвалумаб и тремелимумаб с высокой или низкой дозой лучевой терапии или без нее при лечении пациентов с метастатическим колоректальным или немелкоклеточным раком легкого

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого (группа 1) или колоректальный рак (группа 2).
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, который необходимо зарегистрировать для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм (>= 2 см). ) с помощью обычных методов или >= 10 мм (>= 1,5 см) с помощью спиральной компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или штангенциркуля при клиническом обследовании

• Пациенты в обеих когортах должны иметь прогрессирующее заболевание после предшествующей терапии; конкретно:

  • Когорта 1 (НМРЛ): пациенты должны иметь рентгенологические или клинические признаки прогрессирования заболевания во время предыдущего лечения системной терапией, направленной на PD-1, и/или считается, что они не получили клинической пользы от лечения, направленного на PD-1; это включает пациентов, которые продемонстрировали первоначальный ответ и последующее прогрессирование; не требуется предварительного лечения химиотерапией или таргетными препаратами; промежуточная терапия разрешена между предшествующим лечением, направленным на PD-1, и нет необходимого интервала между предшествующим лечением PD-1; Лечение, направленное против PD-1, включает лечение антителами, нацеленными на рецептор PD-1, такими как пембролизумаб или ниволумаб, а также антителами, нацеленными на PD-L1, такими как MEDI4736 (дурвалумаб), атезолизумаб и авелумаб; эти агенты могли вводиться в рамках клинических испытаний
  • Когорта 2 (колоректальный рак): у пациентов должно быть прогрессирование на >= однолинейной химиотерапии.
• С момента предшествующей системной терапии (химиотерапии или лучевой терапии) должен пройти не менее 21 дня.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 60%) и ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев; кроме того, не рекомендуется включать пациентов с более чем 10 поддающимися измерению поражениями.
• У пациентов должна быть нормальная функция органов и костного мозга независимо от трансфузий в течение как минимум 7 дней до скрининга и независимо от поддержки факторами роста в течение как минимум 14 дней до скрининга.
• Гемоглобин (Hgb) >= 9 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 x нормальные институциональные пределы; это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия [преимущественно неконъюгированный билирубин] при отсутствии признаков гемолиза или патологии печени), которые будут допущены после консультации со своим врачом.
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = <2,5 x установленный верхний предел нормы; для пациентов с метастазами в печень АЛТ и АСТ < 5 x ULT
• Измеренный клиренс креатинина (КК) > 40 мл/мин ИЛИ расчетный клиренс креатинина (КК) > 40 мл/мин по методу Кокрофта-Голта (с использованием фактической массы тела)

• Пациенты должны иметь по крайней мере одно поражение, которое ранее не подвергалось облучению (и не находилось в поле ранее облученного) и для которого паллиативное облучение потенциально показано и может быть безопасно доставлено в дозах облучения, указанных в этом протоколе; это поражение не должно быть единственным поддающимся измерению поражением, чтобы можно было определить скорость ответа за пределами поля лучевой терапии; это поражение не должно находиться в центральной нервной системе (ЦНС) (головной или спинной мозг) или требовать срочного или неотложного паллиативного облучения, учитывая время облучения, указанное в этом протоколе; кроме того, это поражение:

  • Для когорты 1 (когорта НМРЛ) - облучаемое поражение должно находиться в легких, лимфатических узлах, надпочечниках или печени.
  • Для когорты 2 (колоректальная когорта) - облучаемое поражение должно находиться в печени.

• Влияние MEDI4736 и тремелимумаба на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине и поскольку известно, что радиация обладает тератогенным действием, требуется доказательство постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе; женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины; применяются следующие возрастные требования:

  • Женщины моложе 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если их уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения или подверглись хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
  • Женщины >= 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, была радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями > 1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией, с Интервал > 1 года с момента последней менструации или хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
• Женщины детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать как минимум 1 высокоэффективный метод контрацепции с момента скрининга и должны согласиться продолжать использовать такие меры предосторожности в течение 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб. или через 90 дней после введения последней дозы монотерапии дурвалумабом; нестерилизованные партнеры-мужчины пациентки в течение всего этого периода должны пользоваться мужским презервативом и спермицидом; прекращение противозачаточных средств после этого момента следует обсудить с ответственным врачом; отказ от сексуальной активности в течение всего периода лечения наркотиками и периода вымывания препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью; пациентки женского пола также должны воздерживаться от грудного вскармливания в течение всего этого периода.
• Нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать мужской презерватив и спермицид с момента скрининга в течение 180 дней после получения последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб или 90 дней после получения последней дозы дурвалумаба. монотерапия; отказ от сексуальной активности является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контрацепции; пациенты мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы в течение всего этого периода
• Партнерши (детородного возраста) пациентов мужского пола также должны использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение всего этого периода.

• Высокоэффективные методы контрацепции, определяемые как методы, дающие низкий уровень неудач (т.е. менее 1% в год) при последовательном и правильном использовании, описаны в таблице ниже; обратите внимание, что некоторые методы контрацепции не считаются высокоэффективными (например, мужской или женский презерватив со спермицидом или без него; женский колпачок, диафрагма или губка со спермицидом или без него; внутриматочная спираль, не содержащая медь; пероральные гормональные контрацептивы, содержащие только прогестаген, в которых ингибирование овуляции не является основным механизмом действия [за исключением Cerazette/дезогестрела, которые считаются высокоэффективными]; трехфазные комбинированные оральные контрацептивы)

  • Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность пациента или законного представителя (LAR) понять и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Масса тела > 30 кг
• Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель

• Когорта 1 (когорта НМРЛ)

  • Возможность пройти биопсию свежей опухоли с целью скрининга для этого клинического исследования (включая способность и желание дать действительное письменное согласие) на способность или предоставление доступного архивного образца опухоли, взятого менее чем за 3 месяца до включения в исследование (и не полученного до прогрессирования на ингибиторе PD-1/PD-L1), если биопсия свежей опухоли невозможна с приемлемым клиническим риском; опухолевые поражения, используемые для свежих биопсий, должны быть теми же поражениями, которые подлежат облучению, когда это возможно, и не должны быть теми же поражениями, которые используются в качестве целевых поражений по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), если нет других доступных поражений; дополнительная необязательная архивная опухолевая ткань также запрашивается до предшествующей терапии, направленной на PD-1.

• Когорта 2 (колоректальная когорта)

  • Возможность пройти биопсию свежей опухоли с целью скрининга для этого клинического исследования (включая способность и желание дать действительное письменное согласие) возможность или предоставить доступный архивный образец опухоли, взятый менее чем за 3 месяца до включения в исследование, если опухоль свежая биопсия невозможна с приемлемым клиническим риском; опухолевые поражения, используемые для свежей биопсии, должны быть теми же поражениями, которые подлежат облучению, когда это возможно, и не должны быть теми же поражениями, которые используются в качестве целевых поражений RECIST, если нет других доступных поражений.

  • Микросателлитная стабильная (MSS) опухоль, подтвержденная либо:

    • Иммуногистохимическое исследование (IHC), которое не предполагает потерю MLH-1, MSH-2, PMS2 или MSH6
    • Тест полимеразной цепной реакции (ПЦР), который не предполагает микросателлитной нестабильности (MSI)

Критерий исключения:

• Пациенты, которые получали системную (химиотерапию, биологическую терапию или лучевую терапию) в течение 3 недель (6 недель для нитромочевины или митомицина С) до включения в исследование
• Получение предшествующей лучевой терапии или состояние по любой причине, которое может привести к дозе облучения, превышающей переносимость нормальных тканей, на усмотрение лечащего врача.
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени)
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты с нелеченными метастазами в головной мозг, компрессией спинного мозга или лептоменингеальным карциноматозом должны быть исключены из этого клинического исследования; пациенты, у которых метастазы в головной мозг прошли лечение, могут участвовать при условии, что они показывают рентгенографическую стабильность (определяемую как 2 изображения головного мозга, оба из которых получены после лечения метастазов в головной мозг; оба эти изображения должны быть получены с интервалом не менее четырех недель и не должны демонстрировать признаков внутричерепная прогрессия); кроме того, любые неврологические симптомы, которые развились либо в результате метастазов в головной мозг, либо в результате их лечения, должны были исчезнуть или быть стабильными либо без применения стероидов, либо быть стабильными при дозе стероидов = < 10 мг/день преднизолона или его эквивалент (и противосудорожные препараты) не менее чем за 14 дней до начала лечения
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с тремелимумабом и MEDI4736, или предшествующая токсичность, связанная с MEDI4736 или другой терапией, направленной на PD-1 или PD-L1, которая привела к отмене препарата
• Предыдущее воздействие иммуноопосредованной терапии, включая дурвалумаб и тремелимумаб, за исключением терапии анти-PD-1 или анти-PD-L1 (включая дурвалумаб) у пациентов с НМРЛ; это включает анти-CTLA-4 агенты (предварительное лечение этими агентами НЕ разрешено ни в одной когорте) и исключает терапевтические противораковые вакцины, исключая терапевтические противораковые вакцины; воздействие других исследуемых агентов может быть разрешено после обсуждения с главным исследователем исследования (PI)
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку MEDI4736 (дурвалумаб) и тремелимумаб являются ингибиторами иммунных контрольных точек с потенциальными тератогенными или абортивными эффектами, как и лучевая терапия; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери MEDI4736 (дурвалумаб), тремелимумаб и облучение, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение MEDI4736 (дурвалумаб), тремелимумаб и облучение
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективные противозачаточные средства от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом или 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб, смотря что будет позже
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты не подходят; соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Любая одновременная химиотерапия, иммунная терапия, биологическая, гормональная терапия для лечения рака

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы назначенного им IP; следующие исключения из этого критерия:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация перед компьютерной томографией)
• Серьезная хирургическая операция (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения; Примечание: допустима местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях.
• История аллогенной трансплантации органов

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника, дивертикулит [за исключением дивертикулеза]; синдром саркоидоза или другие серьезные хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, связанные с диареей; системная красная волчанка; синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом] миастения, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит, синдром саркоидоза и др.) в течение последних 3 лет до начала лечения; следующие исключения из этого критерия:

  • Пациенты с витилиго или алопецией
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото) в стабильном состоянии после заместительной гормональной терапии или с псориазом, не требующим системного лечения.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой

• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и без известного активного заболевания >= 5 лет до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания (например, рак шейки матки in situ)
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) >= 470 мс, рассчитанный по электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием коррекции Фридериции; аномальные ЭКГ должны быть повторены
• История активного первичного иммунодефицита
• Известная история предыдущего клинического диагноза туберкулеза
• Активная инфекция, включая гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита В [HBV] [HBsAg]) или гепатит С; пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие основных антител к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие; пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС; отрицательные серологические исследования, зарегистрированные за последний год, являются достаточным доказательством этого
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата; Примечание: пациенты, если они включены, не должны получать живую вакцину во время исследования и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.

• Любая неразрешенная токсичность по общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) >= 2 степени после предыдущей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

  • Пациенты с невропатией степени >= 2 будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем; пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом или тремелимумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем

• Когорта 1 (когорта НМРЛ)

  • Что касается введения предшествующих антител против PD-1 или против PD-L1, пациенты:

    • Не должно быть токсичности, которая привела к постоянному прекращению предшествующей иммунотерапии.
    • Все нежелательные явления (НЯ) во время предшествующей иммунотерапии должны быть полностью разрешены или разрешены до исходного уровня до скрининга для этого исследования.
    • Не должно быть иммунных НЯ >= 3 степени или иммунных неврологических или глазных НЯ любой степени при получении предшествующей иммунотерапии; ПРИМЕЧАНИЕ: субъекты с эндокринными НЯ =< степени 2 могут быть зачислены, если они стабильно поддерживаются соответствующей заместительной терапией и бессимптомны.
    • Не должно было требоваться использование дополнительной иммуносупрессии, кроме кортикостероидов, для лечения НЯ, не должно быть рецидива НЯ при повторном заражении и в настоящее время не требуется поддерживающая доза > 10 мг преднизолона или его эквивалента в день.
  • Право на использование одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) агентов, нацеленных на путь EGFR, ROS1 или ALK, которые должны оцениваться в соответствии со стандартом лечения; исключения из этого требования могут рассматриваться главным исследователем в каждом конкретном случае, если пациент ранее лечился другим таргетным агентом.