Durwalumab i Tremelimumab z lub bez radioterapii w dużych lub małych dawkach w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego lub niedrobnokomórkowym rakiem płuca

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie niedrobnokomórkowego raka płuca (kohorta 1) lub raka jelita grubego (kohorta 2)
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) wynosząca >= 20 mm (>= 2 cm ) za pomocą konwencjonalnych technik lub >= 10 mm (>= 1,5 cm) za pomocą spiralnej tomografii komputerowej (CT), rezonansu magnetycznego (MRI) lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego

• Pacjenci w obu kohortach muszą mieć postępującą chorobę po uprzednim leczeniu; konkretnie:

  • Kohorta 1 (NDRP): Pacjenci muszą wykazywać radiologiczną lub kliniczną progresję choroby podczas wcześniejszego leczenia układową terapią ukierunkowaną na PD-1 i/lub muszą być uznani za nieodnoszących korzyści klinicznych z leczenia ukierunkowanego na PD-1; obejmuje to pacjentów, którzy wykazali początkową odpowiedź i późniejszą progresję; nie jest wymagane wcześniejsze leczenie chemioterapią ani środkami celowanymi; dozwolona jest terapia interwencyjna pomiędzy wcześniejszym leczeniem ukierunkowanym na PD-1 i nie ma wymaganej przerwy między wcześniejszym leczeniem ukierunkowanym na PD-1; Leczenie ukierunkowane na PD-1 obejmuje leczenie przeciwciałami ukierunkowanymi na receptor PD-1, takimi jak pembrolizumab lub niwolumab, jak również przeciwciałami ukierunkowanymi na PD-L1, takimi jak MEDI4736 (durwalumab), atezolizumab i awelumab; środki te mogły być podawane w ramach badania klinicznego
  • Kohorta 2 (rak jelita grubego): Pacjenci muszą mieć progresję po >= jednej linii chemioterapii
• Musi upłynąć co najmniej 21 dni od wcześniejszej terapii systemowej (chemioterapii lub radioterapii)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 60%) i oczekiwana długość życia powyżej 6 miesięcy; ponadto odradza się włączanie pacjentów z więcej niż 10 mierzalnymi zmianami
• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku niezależnie od transfuzji przez co najmniej 7 dni przed badaniem przesiewowym i niezależnie od wspomagania czynnikiem wzrostu przez co najmniej 14 dni przed badaniem przesiewowym
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dl
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x normalne limity instytucjonalne; nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia [głównie bilirubina niezwiązana] przy braku dowodów na hemolizę lub patologię wątroby), którzy zostaną dopuszczeni po konsultacji z lekarzem
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) = < 2,5 x górna granica normy w danej instytucji; u pacjentów z przerzutami do wątroby ALT i AST =< 5 x ULT
• Zmierzony klirens kreatyniny (CL) > 40 ml/min LUB obliczony klirens kreatyniny (CL) > 40 ml/min określony metodą Cockcroft-Gault (na podstawie rzeczywistej masy ciała)

• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną zmianę, która nie była wcześniej napromieniana (i nie znajduje się w polu wcześniej napromieniowanym), w przypadku której potencjalnie wskazane jest napromieniowanie paliatywne i które można bezpiecznie dostarczyć w dawkach promieniowania określonych w niniejszym protokole; zmiana ta nie może być jedyną mierzalną zmianą, tak aby nadal możliwe było określenie odsetka odpowiedzi poza polem radioterapii; zmiana ta nie może dotyczyć ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (mózg lub rdzeń kręgowy) ani nie może wymagać pilnej lub nagłej radioterapii paliatywnej, biorąc pod uwagę czas napromieniania określony w niniejszym protokole; ponadto to uszkodzenie:

  • Dla kohorty 1 (kohorta NSCLC) – zmiana do napromieniania musi znajdować się w płucach, węzłach chłonnych, nadnerczach lub wątrobie
  • Dla kohorty 2 (kohorta jelita grubego) – zmiana do napromieniania musi znajdować się w wątrobie

• Wpływ MEDI4736 i tremelimumabu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany; z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że promieniowanie ma działanie teratogenne, wymagane jest potwierdzenie stanu po menopauzie lub ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą; kobiety zostaną uznane za kobiety po menopauzie, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej; zastosowanie mają następujące wymagania dotyczące wieku:

  • Kobiety w wieku < 50 lat będą uważane za kobiety po menopauzie, jeśli nie będą miesiączkować przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji lub jeśli zostały poddane sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
  • Kobiety w wieku >= 50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z > 1 rok przerwy od ostatniej miesiączki lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
• Kobiety w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem, muszą stosować co najmniej 1 wysoce skuteczną metodę antykoncepcji od czasu badania przesiewowego i muszą wyrazić zgodę na dalsze stosowanie tych środków ostrożności przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki terapii skojarzonej durwalumab + tremelimumab lub 90 dni po ostatniej dawce durwalumabu w monoterapii; niesterylizowani partnerzy pacjentki muszą przez cały ten okres używać męskiej prezerwatywy i środka plemnikobójczego; zaprzestanie antykoncepcji po tym okresie powinno być omówione z odpowiedzialnym lekarzem; niedopuszczalną praktyką jest niepodejmowanie aktywności seksualnej przez cały czas trwania leczenia farmakologicznego i okres wymywania leku; jednakże okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń; pacjentki powinny również powstrzymać się od karmienia piersią w tym okresie
• Niesterylizowani mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą używać męskiej prezerwatywy i środka plemnikobójczego od badania przesiewowego przez 180 dni po otrzymaniu ostatniej dawki terapii skojarzonej durwalumabu i tremelimumabu lub 90 dni po otrzymaniu ostatniej dawki durwalumabu monoterapia; nieuczestniczenie w czynnościach seksualnych jest dopuszczalną praktyką; jednakże okazjonalna abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji; mężczyźni powinni powstrzymać się od dawstwa nasienia przez cały ten okres
• Partnerki (w wieku rozrodczym) pacjentów płci męskiej również muszą w tym okresie stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji

• W poniższej tabeli opisano wysoce skuteczne metody antykoncepcji, zdefiniowane jako takie, które skutkują niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie), jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo; należy pamiętać, że niektóre metody antykoncepcji nie są uważane za wysoce skuteczne (np. prezerwatywy dla mężczyzn lub kobiet ze środkiem plemnikobójczym lub bez; kapturek żeński, diafragma lub gąbka ze środkiem plemnikobójczym lub bez; wkładka wewnątrzmaciczna niezawierająca miedzi; doustne hormonalne tabletki antykoncepcyjne zawierające tylko progestagen, w przypadku których hamowanie owulacji nie jest głównym sposobem działania [z wyjątkiem Cerazette/desogestrelu, który jest uważany za wysoce skuteczny]; i trójfazowe złożone doustne tabletki antykoncepcyjne)

  • Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Zdolność pacjenta lub Prawnie Upoważnionego Przedstawiciela (LAR) do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Masa ciała > 30 kg
• Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni

• Kohorta 1 (kohorta NSCLC)

  • Zdolność do poddania się świeżej biopsji guza w celu badań przesiewowych do tego badania klinicznego (w tym możliwość i chęć wyrażenia ważnej pisemnej zgody) do możliwości lub dostarczenia dostępnej archiwalnej próbki guza pobranej mniej niż 3 miesiące przed włączeniem do badania (i nieuzyskanej przed progresją po zastosowaniu inhibitora PD-1/PD-L1), jeśli świeża biopsja guza nie jest możliwa przy akceptowalnym ryzyku klinicznym; zmiany nowotworowe użyte do świeżych biopsji powinny być tymi samymi zmianami, które mają być napromieniane, jeśli to możliwe, i nie powinny być tymi samymi zmianami, które zastosowano jako docelowe zmiany w kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST), chyba że nie ma dostępnych innych zmian; wymagana jest również dodatkowa, opcjonalna archiwalna tkanka guza przed wcześniejszą terapią ukierunkowaną na PD-1

• Kohorta 2 (kohorta jelita grubego)

  • Zdolność do poddania się biopsji świeżego guza do celów badań przesiewowych do tego badania klinicznego (w tym możliwość i chęć wyrażenia ważnej pisemnej zgody) do możliwości lub dostarczenia dostępnej archiwalnej próbki guza pobranej mniej niż 3 miesiące przed włączeniem do badania, jeśli świeży guz biopsja nie jest wykonalna przy akceptowalnym ryzyku klinicznym; zmiany nowotworowe użyte do świeżych biopsji powinny być tymi samymi zmianami, które mają być napromieniowane, jeśli to możliwe, i nie powinny być tymi samymi zmianami, które zastosowano jako zmiany docelowe RECIST, chyba że nie ma innych dostępnych zmian

  • Guz stabilny mikrosatelitarnie (MSS) udokumentowany przez:

    • Testy immunohistochemiczne (IHC), które nie wskazują na utratę MLH-1, MSH-2, PMS2 lub MSH6
    • Test reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR), który nie sugeruje niestabilności mikrosatelitarnej (MSI)

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli leczenie ogólnoustrojowe (chemioterapię, terapię biologiczną lub radioterapię) w ciągu 3 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania
• Otrzymanie wcześniejszej radioterapii lub stan z jakiegokolwiek powodu, który przyczyniłby się do podania dawki promieniowania przekraczającej tolerancję prawidłowych tkanek, według uznania lekarza prowadzącego
• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. z resztkową toksycznością > 1. stopnia)
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu, uciskiem rdzenia kręgowego lub rakiem opon mózgowo-rdzeniowych powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego; pacjenci, u których leczono przerzuty do mózgu, mogą uczestniczyć pod warunkiem, że wykażą stabilność radiologiczną (zdefiniowaną jako 2 obrazy mózgu, z których oba uzyskano po leczeniu przerzutów do mózgu; oba te skany obrazowe należy uzyskać w odstępie co najmniej czterech tygodni i nie wykazują one dowodów na progresja wewnątrzczaszkowa); ponadto wszelkie objawy neurologiczne, które rozwinęły się w wyniku przerzutów do mózgu lub ich leczenia, muszą ustąpić lub ustabilizować się bez stosowania steroidów lub być stabilne przy dawce steroidu wynoszącej =< 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednik (oraz leki przeciwdrgawkowe) przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do tremelimumabu i MEDI4736 lub wcześniejsza toksyczność przypisywana MEDI4736 lub innej terapii ukierunkowanej na PD-1 lub PD-L1, która doprowadziła do odstawienia leku
• Wcześniejsza ekspozycja na terapię immunologiczną, w tym durwalumab i tremelimumab, z wyjątkiem terapii anty-PD-1 lub anty-PD-L1 (w tym durwalumabu) u pacjentów z NSCLC; obejmuje to środki anty-CTLA-4 (uprzednie leczenie tymi środkami NIE jest dozwolone w żadnej kohorcie) i nie obejmuje terapeutycznych szczepionek przeciwnowotworowych, z wyłączeniem terapeutycznych szczepionek przeciwnowotworowych; ekspozycja na inne czynniki badane może być dozwolona po omówieniu z głównym badaczem badania (PI)
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ MEDI4736 (durwalumab), tremelimumab są inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym, podobnie jak radioterapia; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki MEDI4736 (durvalumabem), tremelimumabem i radioterapią, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona MEDI4736 (durvalumabem), tremelimumabem i radioterapią
• pacjentki w ciąży lub karmiące piersią lub mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii lub 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki terapii skojarzonej durwalumab + tremelimumab, cokolwiek nastąpi później
• Pacjenci z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) nie kwalifikują się; odpowiednie badania zostaną przeprowadzone u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane
• Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna, hormonalna w leczeniu raka

• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką przydzielonego IP; następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
  • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
  • Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
• Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP; Uwaga: dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów

• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit, zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], zespół sarkoidozy lub inne poważne przewlekłe choroby przewodu pokarmowego związane z biegunką, toczeń rumieniowaty układowy, zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń] ; myasthenia gravis; choroba Gravesa-Basedowa; reumatoidalne zapalenie stawów; zapalenie przysadki; zapalenie błony naczyniowej oka, zespół sarkoidozy itp.) w ciągu ostatnich 3 lat przed rozpoczęciem leczenia; następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilną hormonalną substytucją lub łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego
  • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
  • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą

• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby >= 5 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby (np. rak szyjki macicy in situ)
• Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) >= 470 ms obliczony na podstawie elektrokardiogramów (EKG) z zastosowaniem poprawki Fridericia; nieprawidłowe EKG należy powtórzyć
• Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
• Znana historia wcześniejszej klinicznej diagnozy gruźlicy
• Aktywne zakażenie, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany pozytywny wynik obecności antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBV] [HBsAg]) lub zapalenie wątroby typu C; kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (określanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg); pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV; negatywne serologie udokumentowane w ciągu ostatniego roku są tego wystarczającym dowodem
• Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; Uwaga: pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas badania i do 30 dni po ostatniej dawce badanego leku
• Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę eksperymentalnego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badań

• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność Stopień >= 2 wg Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

  • Pacjenci z neuropatią stopnia >= 2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie; pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia durwalumabem lub tremelimumabem, mogą zostać włączeni tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie

• Kohorta 1 (kohorta NSCLC)

  • W przypadku podania wcześniej przeciwciał anty-PD-1 lub anty-PD-L1 pacjent:

    • Nie może wystąpić toksyczność, która doprowadziła do trwałego przerwania wcześniejszej immunoterapii
    • Wszystkie zdarzenia niepożądane (AE) podczas otrzymywania wcześniejszej immunoterapii muszą całkowicie ustąpić lub ustąpić do poziomu wyjściowego przed badaniem przesiewowym w tym badaniu
    • Nie może wystąpić AE o podłożu immunologicznym >= stopnia 3 ani neurologiczne lub oczne AE o podłożu immunologicznym jakiegokolwiek stopnia podczas otrzymywania wcześniejszej immunoterapii; UWAGA: pacjenci z endokrynologicznym AE =< stopnia 2 mogą zostać włączeni do badania, jeśli są stabilnie podtrzymywani odpowiednią terapią zastępczą i nie wykazują objawów
    • Nie wymagał stosowania dodatkowej immunosupresji innej niż kortykosteroidy w leczeniu zdarzenia niepożądanego, nie doświadczył nawrotu zdarzenia niepożądanego w przypadku ponownej prowokacji i nie wymaga obecnie stosowania dawek podtrzymujących > 10 mg prednizonu lub równoważnej dawki na dobę
  • Kwalifikacja do leków zatwierdzonych przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) ukierunkowanych na szlak EGFR, ROS1 lub ALK, które należy ocenić zgodnie ze standardem opieki; wyjątki od tego wymogu mogą być rozpatrywane indywidualnie przez głównego badacza, jeśli pacjent był wcześniej leczony innym lekiem celowanym