Karbidopa-levodopa uudissuonien AMD:ssä

Ikään liittyvä silmänpohjan rappeuma (AMD) on yleisin sokeuden syy kehittyneissä maissa yli 50-vuotiailla. AMD yleistyy ihmisten ikääntyessä, ja se on yleisempää heikosti pigmentoiduilla henkilöillä. AMD näyttää olevan yleisempää Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla kuin niillä, joilla ei ole. AREDS-ravintolisät hidastavat tehokkaasti AMD:n (5) etenemistä. Suurin osa AMD:stä on "kuivaa AMD:tä", joka etenee suhteellisen hitaasti ja voi heikentää näköä, mutta ei yleensä johda lailliseen sokeuteen. On olemassa kaksi AMD:n muotoa, "märkä AMD" ja maantieteellinen atrofia (GA), jotka voivat aiheuttaa syvällisempää näönmenetystä. Kaiken kaikkiaan niitä esiintyy noin 25 %:lla AMD-potilaista. Märkä AMD johtuu verkkokalvon alla olevien epänormaalien verisuonten uudesta kasvusta. Uusien verisuonten uskotaan johtuvan verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) liiallisesta vapautumisesta verkkokalvon pigmenttiepiteelisolujen (RPE) toimesta. Märkää AMD:tä hoidetaan nyt tehokkaasti silmänsisäisillä VEGF-estäjien injektioilla. Geographic Atrophy, toinen kehittyneen AMD:n muoto, edustaa RPE-solujen ja niiden päällä olevan neurosensorisen verkkokalvon polttokuolemaa. GA:lle ei ole nykyistä hoitoa. Epäillään, että GA johtuu osittain paikallisesta tulehdusvasteesta, RPE-solujen vaurioitumisesta ja RPE-solujen toiminnan menetyksestä. Voidaan myös olettaa, että RPE-solujen stimulointi vapauttamaan voimakas neurotrofinen tekijä, pigmentepiteeliperäinen tekijä (PEDF), voi hidastaa GA:n etenemistä.

Vuonna 2008 tohtori Brian McKay tunnisti reseptorin, G-proteiiniin kytketyn reseptorin #143 (GPR143), RPE-solujen pinnalla ja havaitsi, että L-DOPA oli GPR143:n luonnollinen ligandi tai stimulaattori. Tri McKay osoitti, että RPE-solujen käsittely eksogeenisellä L-DOPA:lla johti ylimääräisen PEDF:n vapautumiseen. Myöhemmässä työssä tohtori McKayn ryhmä osoitti myös, että PEDF:n L-DOPA-stimulaatio RPE-soluissa liittyi myös VEGF:n laskuun. Niinpä tohtori McKay oletti, että eksogeeninen L-DOPA voi estää AMD:n puhkeamisen tai etenemisen märkäksi AMD:ksi.

Vuonna 2015 tohtori McKay ja hänen työtoverinsa julkaisivat paperin, joka osoitti, että potilailla, joita oli hoidettu L-DOPA:lla, AMD:n puhkeaminen viivästyi 8 vuotta verrattuna potilaisiin, joita ei ollut hoidettu L-DOPA:lla. Lisäksi ne, joilla oli AMD ja jotka jatkoivat kostean AMD:n kehittymistä, tekivät sen 5 vuotta myöhemmin kuin ne, joilla ei ollut aiemmin L-DOPA-hoitoa. L-DOPA on pigmentaatioreitin välituote. Tohtori McKay ja hänen työtoverinsa ehdottivat, että syy, miksi tummapigmenttiset rodut eivät saa AMD:tä läheskään yhtä usein kuin vaaleampipigmenttiset rodut, on se, että ne tuottavat enemmän pigmenttiä ja siten enemmän L-DOPAa stimuloimaan GPR143:a RPE-soluissa. Tämän hypoteesin mukaan stimuloidut RPE-solut vapauttavat PEDF:ää ja vähentävät VEGF:ää, jotka yhdessä ovat vastuussa suojaavasta vaikutuksesta.

Koska AMD:lle ei ole olemassa vakiintuneita eläinmalleja ja L-DOPAlla on hyvä turvallisuusprofiili terveillä vapaaehtoisilla ja Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla, tutkijat ehdottavat tulevaa koetta L-DOPAn turvallisuuden ja siedettävyyden määrittämiseksi potilaspopulaatiossa. AMD:n kanssa. Osallistujat saavat tietoisia L-DOPAn mahdollisista sivuvaikutuksista, jotka on lueteltu tietoisessa suostumuksessa suostumusprosessin aikana. Haitalliset tapahtumat tuodaan esiin haastattelemalla osallistujia jokaisella vierailulla. Osallistujia kehotetaan myös soittamaan paikalle, jos heillä on lääketieteellisiä ongelmia käyntien välillä.

Tutkijat käyttävät tätä tutkimusta myös tutkiakseen, onko L-DOPA:lla positiivinen vaikutus näöntarkkuuteen ja "märän" AMD:n patologisiin verkkokalvon muutoksiin. Arvioitavat parametrit ovat parhaiten korjattu ETDRS-näöntarkkuus, makulan paksuus spektrialueen optisella koherenssitomografialla (SD OCT), uusi veri (verenvuoto) suoralla verkkokalvotutkimuksella tai subjektiivinen näön heikkeneminen.

L-DOPA:n ja karbidopan farmakologia:

L-DOPA muodostuu tyrosiinin 3-hydroksylaatiolla tyrosiini-3-mono-oksigenaasin (tyrosinaasin) vaikutuksesta.(18) L-DOPA:n ensisijainen metabolinen reitti on dekarboksylaatio aminohappodekarboksylaasin vaikutuksesta dopamiiniksi, joka on vastuussa suurimmasta osasta, mutta ei kaikesta, sen farmakologisista vaikutuksista ja toksisuudesta. Kun karbidopaa annetaan L-DOPA:n kanssa, L-DOPA:n kaksois- ja keskushermoston (CNS) L-DOPA:n systeemiset tasot kasvavat noin 1 %:sta annetusta annoksesta noin 4 %:iin. Levodopa kulkeutuu vapaasti systeemisestä verenkierrosta verkkokalvoon ja aivoihin, mutta dopamiini ja karbidopa eivät. Haittatapahtumat vähenevät huomattavasti, kun karbidopaa annetaan L-DOPA:n kanssa, koska L-DOPA:n toksisen metaboliitin, dopamiinin, systeemiset tasot vähenevät huomattavasti. Useimmilla potilailla 25 mg karbidopaa riittää hallitsemaan 100 mg:n L-DOPA:n sivuvaikutuksia, pääasiassa pahoinvointia, 90 prosentilla.

L-DOPA on luonnollinen ligandi GPR143:lle RPE-soluissa. Tutkijoiden tarkoituksena on lisätä RPE-pintareseptorien (GPR 143) käytettävissä olevaa L-DOPA:ta samalla kun minimoidaan perifeerinen toksisuus. Tämä konsepti on ainutlaatuinen, koska kaikki muut L-DOPA:n käyttötarkoitukset perustuvat L-DOPAn keskushermoston muuntamiseen dopamiiniksi halutun vaikutuksen aikaansaamiseksi.

Ylimääräinen VEGF on verkkokalvon uudissuonittumisen ja muiden verkkokalvon patologisten muutosten välittäjä "märässä" AMD:ssä. Anti-VEGF-vasta-aineiden silmänsisäiset injektiot ovat "märkä" AMD:n hoidon standardi. Useat julkaisut, mukaan lukien Lim et al, osoittavat, että jos AMD:tä ei sairastavien potilaiden näöntarkkuutta ja verkkokalvoa seurataan huolellisesti, ei ole pitkäaikaisia ​​haitallisia seurauksia anti-VEGF-hoidon aloittamisen viivästymisestä jopa 4 viikkoa. Potilaita seurataan viikoittain enintään 4 viikon ajan anti-VEGF-injektioiden aloitusaiheiden varalta.

Kriteerit anti-VEGF-injektioille

Tämä perustuu: ETDRS-näöntarkkuuden viikoittaiseen arviointiin (5 kirjaimen lasku edellisestä käynnistä); lisääntynyt silmänpohjan paksuus (verrattuna normaaliin ja edelliseen käyntiin MMA:lla mitattuna; uusi veri (verenvuoto) verkkokalvon suorassa tutkimuksessa; tai subjektiivinen näön heikkeneminen. Jos jokin näistä kriteereistä täyttyy tai jos potilas tarvitsee silmälääkärin näkemyksen mukaan anti-VEGF-hoitoa, potilaalle annetaan anti-VEGF-injektio silmänsisäisesti. Jos mikään näistä kriteereistä ei täyty käynnillä 2, 3 tai 4, potilaan suostumuksella anti-VEGF-injektiota ei tehdä ja potilas arvioidaan uudelleen viikon kuluttua. Potilaat saavat anti-VEGF-injektion 4. viikon lopussa, jos he eivät ole saaneet sitä aikaisemmin. Aina kun potilas saa ensimmäisen anti-VEGF-injektion, osallistuminen tähän protokollaan päättyy. Tässä vaiheessa potilas voi ilmoittautua tutkimukseen 0002, Proof of Concept ja Dose Ranging Study karbidopa-levodopa uudissuonitaudin AMD:ssä.

Hoidot:

Satunnaistettu tehtävä karbidopa-levodopa 25-100 mg tabletteihin annosteltuna hs tai karbidopa-levodopa 25-100 mg tabletteina 3 kertaa päivässä, aamulla, illallisen ja hs. Toinen annostusohjelma vastaa kohtalaista karbidopa-levodopa-annosta Parkinsonin tautia sairastaville potilaille (levodopan maksimivuorokausiannos 200-800 mg).

Osallistujamäärä: Jopa 52 suoritettua, satunnaistettu satunnaislukutaulukon avulla.

Ilmoitettu suostumus täytetään ensimmäisellä käynnillä. Hoidon kesto: enintään 32 päivää. Vierailuja tehdään 5-8 päivän välein. Ilmoittautumisen ja hoidon, 5 potilaan seulonnan viikossa, kokeen kokonaiskesto on noin 10 kuukautta.

Ensisijainen päätepiste: Tilastollisesti merkitsevä parannus (5 kirjainta) karbidopa-levodopa-hoidolla ETDRS-näöntarkkuudessa.

Mitat:

Väestötiedot vierailulla 1; Lääketieteellinen historia ja fyysinen tarkastus vierailulla 1; Elektrokardiogrammi (EKG), täydellinen verenkuva (CBC), Chem 20 ja HbA1C käynnillä 1; Elintoiminnot vierailuilla 1, 2, 3, 4 ja 5; Haittavaikutusten suuntaamaton arviointi käynneillä 1, 2, 3, 4 ja 5. SD OCT käynneillä 1, 2, 3, 4, 5; Pillereiden määrä käynneillä 2, 3, 4 ja 5;

Tilastot: Varianssianalyysi riippumattomilla muuttujilla jokaiselle haaralle ja haarojen vertailu:

ETDRS-näöntarkkuus, verkkokalvon (makulan) paksuus, verenvuoto ja hoidon kesto ennen anti-VEGF-injektioiden aloittamista.