Carbidopa-levodopa na DMRI neovascular

A degeneração macular relacionada à idade (AMD) é a causa mais comum de cegueira, em indivíduos com mais de 50 anos de idade, no mundo desenvolvido. A DMRI torna-se mais comum à medida que as pessoas envelhecem e é mais comum em indivíduos levemente pigmentados. AMD parece mais comum em pacientes com doença de Parkinson, do que naqueles sem. Os suplementos nutricionais AREDS são eficazes em retardar o progresso da DMRI intermediária(5). A maioria das DMRI é "DMRI seca", que progride de forma relativamente lenta e pode prejudicar a visão, mas geralmente não leva à cegueira legal. Existem duas formas de AMD, "DMRI úmida" e atrofia geográfica (GA), que podem causar perda de visão mais profunda. No total, ocorrem em cerca de 25% dos pacientes com DMRI. A DMRI úmida ocorre devido ao novo crescimento de vasos sanguíneos anormais sob a retina. Acredita-se que os novos vasos sanguíneos sejam devidos a uma liberação excessiva de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) pelas células do epitélio pigmentar da retina (RPE). A DMRI úmida agora é efetivamente tratada com injeções intraoculares de inibidores de VEGF. A Atrofia Geográfica, a outra forma de DMRI avançada, representa a morte focal das células do EPR e da retina neurossensorial sobrejacente. Não há tratamento atual para AG. Suspeita-se que a GA se deva em parte a uma resposta inflamatória localizada, dano às células do EPR e perda da função das células do EPR. Também pode ser especulado que a estimulação das células RPE para liberar um potente fator neurotrófico, o fator derivado do epitélio pigmentar (PEDF) pode retardar a progressão da GA.

Em 2008, o Dr. Brian McKay identificou um receptor, receptor acoplado à proteína G #143 (GPR143), na superfície das células RPE e descobriu que a L-DOPA era o ligante ou estimulador natural do GPR143. O Dr. McKay mostrou que o tratamento de células RPE com L-DOPA exógena resultou na liberação de PEDF adicional. Em trabalhos subseqüentes, o grupo do Dr. McKay também mostrou que a estimulação com L-DOPA de PEDF em células RPE também foi associada a uma diminuição no VEGF. Assim, o Dr. McKay levantou a hipótese de que a L-DOPA exógena pode prevenir o início da DMRI ou a progressão para DMRI úmida.

Em 2015, o Dr. McKay e seus associados publicaram um artigo que mostrava que os pacientes tratados com L-DOPA apresentavam um atraso de 8 anos no início da DMRI, em comparação com os pacientes que não haviam sido tratados com L-DOPA. Além disso, aqueles que tiveram DMRI e desenvolveram DMRI exsudativa o fizeram 5 anos mais tarde do que aqueles sem histórico de tratamento com L-DOPA. L-DOPA é um intermediário na via de pigmentação. O Dr. McKay e seus associados sugeriram que a razão pela qual as raças de pigmentação escura não desenvolvem DMRI com tanta frequência quanto as raças de pigmentação mais clara é que elas produzem mais pigmento e, portanto, mais L-DOPA para estimular o GPR143 nas células RPE. De acordo com essa hipótese, as células do EPR estimuladas liberam PEDF e diminuem o VEGF, que juntos são responsáveis ​​pelo efeito protetor.

Uma vez que não existem modelos animais estabelecidos para AMD, e a L-DOPA tem um bom perfil de segurança em voluntários saudáveis ​​e pacientes com doença de Parkinson, os investigadores propõem um experimento prospectivo para determinar a segurança e tolerabilidade da L-DOPA, em uma população de pacientes com AMD. Os participantes serão informados sobre os possíveis efeitos colaterais da L-DOPA, listados no Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, durante o processo de consentimento. Os eventos adversos serão induzidos por meio de questionamentos aos participantes em cada visita. Os participantes também serão orientados a ligar para o local, caso tenham algum problema médico entre as visitas.

Os investigadores também usarão este estudo para examinar se a L-DOPA tem um efeito positivo na acuidade visual e nas alterações patológicas da retina da DMRI "úmida". Os parâmetros a serem avaliados são acuidade visual ETDRS melhor corrigida, espessura macular por tomografia de coerência óptica de domínio espectral (SD OCT), sangue novo (hemorragia) por exame direto da retina ou diminuição subjetiva da visão.

Farmacologia de L-DOPA e carbidopa:

A L-DOPA é formada pela 3-hidroxilação da tirosina pela tirosina-3-monooxigenase (tirosinase).(18) A principal via metabólica da L-DOPA é a descarboxilação pela aminoácido descarboxilase em dopamina, que é responsável pela maioria, mas não por todos, de seus efeitos farmacológicos e toxicidade. Quando a carbidopa é administrada com L-DOPA, os níveis sistêmicos de L-DOPA duplicam e o L-DOPA do sistema nervoso central (SNC) aumenta de cerca de 1% da dose administrada para cerca de 4%. A levodopa passa livremente da circulação sistêmica para a retina e o cérebro, mas a dopamina e a carbidopa não. Os eventos adversos diminuem acentuadamente quando a carbidopa é administrada com L-DOPA, porque os níveis sistêmicos do metabólito tóxico da L-DOPA, a dopamina, são acentuadamente reduzidos. Na maioria dos pacientes, 25 mg de carbidopa são suficientes para controlar os efeitos colaterais de 100 mg de L-DOPA, principalmente náuseas, em 90%.

L-DOPA é o ligante natural para GPR143 nas células RPE. A intenção dos investigadores é aumentar a L-DOPA disponível para os receptores de superfície RPE (GPR 143) enquanto minimiza a toxicidade periférica. Este conceito é único, porque todos os outros usos de L-DOPA dependem da conversão do SNC de L-DOPA em dopamina, a fim de produzir o efeito desejado.

O excesso de VEGF é o mediador da neovascularização da retina e outras alterações patológicas da retina na DMRI "úmida". As injeções intraoculares de anticorpos anti-VEGF são o padrão de tratamento na DMRI "úmida". Várias publicações, incluindo Lim et al, mostram que, com monitoramento cuidadoso da acuidade visual e retinas de pacientes com DMRI exsudativa, se não houver progressão, não há consequências adversas a longo prazo do atraso no início da terapia anti-VEGF por até 4 semanas. Os pacientes serão monitorados em intervalos semanais, por até 4 semanas, para indicações de início de injeções de anti-VEGF.

Critérios para injeções de anti-VEGF

Isso será baseado em: avaliação semanal da acuidade visual ETDRS (diminuição de 5 letras em relação à visita anterior); aumento da espessura macular (em comparação com a visita normal e anterior medida por OCT; sangue novo (hemorragia) no exame direto da retina; ou diminuição subjetiva da visão. Se algum desses critérios for atendido, ou se, na opinião do oftalmologista, o paciente necessitar de terapia anti-VEGF, o paciente receberá uma injeção intraocular anti-VEGF. Se nenhum desses critérios for atendido nas visitas 2, 3 ou 4, com a concordância do paciente, a injeção de anti-VEGF não será realizada e o paciente será reavaliado em 1 semana. Os pacientes receberão uma injeção anti-VEGF no final da 4ª semana, caso não tenham recebido anteriormente. Sempre que um paciente receber a primeira injeção de anti-VEGF, a participação neste protocolo será encerrada. Nesse ponto, o paciente poderá se inscrever no Estudo 0002, Prova de Conceito e Estudo de Variação de Dose de carbidopa-levodopa em DMRI Neovascular.

Tratamentos:

Atribuição aleatória a carbidopa-levodopa 25-100 mg comprimidos administrados hs ou carbidopa-levodopa 25-100 mg comprimidos administrados 3 vezes ao dia, de manhã, com jantar e hs. O segundo regime de dosagem é equivalente a uma dose moderada de carbidopa-levodopa em pacientes com doença de Parkinson (dose diária máxima de levodopa 200-800 mg).

Número de participantes: Até 52 concluídos, randomizados usando uma tabela de números aleatórios.

O Consentimento Informado será preenchido na primeira visita. Duração: até 32 dias de tratamento. As visitas ocorrerão em intervalos de 5 a 8 dias. A duração geral do estudo para inscrição e tratamento, triagem de 5 pacientes por semana, será de aproximadamente 10 meses.

Ponto final primário: Uma melhoria estatisticamente significativa (5 letras) pelo tratamento com carbidopa-levodopa na acuidade visual ETDRS.

Medidas:

Dados Demográficos na Visita 1; Histórico Médico e Exame Físico na Visita 1; Eletrocardiograma (ECG), hemograma completo (CBC), Chem 20 e HbA1C na Visita 1; Sinais vitais nas Visitas 1,2,3,4 e 5; Avaliação não direcionada de eventos adversos nas visitas 1,2,3,4 e 5. SD OCT nas visitas 1,2,3,4,5; Contagem de comprimidos nas Visitas 2,3,4 e 5;

Estatísticas: Análise de Variância com Variáveis ​​Independentes para cada braço e comparação de braços:

Acuidade visual ETDRS, espessura central da retina (macular), presença de hemorragia e duração do tratamento antes do início das injeções intraoculares anti-VEGF.