Carbidopa-levodopa a neovaszkuláris AMD-ben

A fejlett világban az életkorral összefüggő makuladegeneráció (AMD) a vakság leggyakoribb oka az 50 év felettiek körében. Az AMD egyre gyakoribb az életkor előrehaladtával, és gyakrabban fordul elő enyhén pigmentált egyéneknél. Az AMD gyakrabban fordul elő Parkinson-kórban szenvedő betegeknél, mint azoknál, akiknél nem szenved. Az AREDS táplálék-kiegészítők hatékonyan lassítják a közepes AMD(5) előrehaladását. A legtöbb AMD „száraz AMD”, amely viszonylag lassan halad előre, és károsíthatja a látást, de általában nem vezet jogi vaksághoz. Az AMD-nek két formája van, a "nedves AMD" és a földrajzi atrófia (GA), amelyek mélyebb látásvesztést okozhatnak. Összességében az AMD-ben szenvedő betegek körülbelül 25%-ánál fordulnak elő. A nedves AMD a retina alatti rendellenes erek új növekedésének köszönhető. Úgy gondolják, hogy az új erek a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) túlzott felszabadulásának a retina pigment epitélium (RPE) sejtjei által. A nedves AMD-t ma már hatékonyan kezelik VEGF-inhibitorok intraokuláris injekcióival. A földrajzi atrófia, az előrehaladott AMD másik formája az RPE-sejtek és a fedő neuroszenzoros retina fókuszhalálát jelenti. Jelenleg nincs kezelés a GA-ra. Gyanítható, hogy a GA részben egy lokalizált gyulladásos válasznak, az RPE-sejtek károsodásának és az RPE-sejtek funkciójának elvesztésének tudható be. Az is feltételezhető, hogy az RPE-sejtek stimulálása egy erős neurotróf faktor, a pigment epitéliumból származó faktor (PEDF) felszabadítására lassíthatja a GA progresszióját.

2008-ban Dr. Brian McKay azonosított egy receptort, a G-fehérjéhez kapcsolt 143-as receptort (GPR143) az RPE sejtek felszínén, és felfedezte, hogy az L-DOPA a GPR143 természetes liganduma vagy stimulátora. Dr. McKay kimutatta, hogy az RPE-sejtek exogén L-DOPA-val történő kezelése további PEDF felszabadulását eredményezte. Ezt követően Dr. McKay csoportja azt is kimutatta, hogy az RPE sejtekben a PEDF L-DOPA stimulációja a VEGF csökkenésével is összefüggésbe hozható. Ezért Dr. McKay azt feltételezte, hogy az exogén L-DOPA megakadályozhatja az AMD kialakulását vagy a nedves AMD-vé való progressziót.

2015-ben Dr. McKay és társai publikáltak egy tanulmányt, amely kimutatta, hogy az L-DOPA-val kezelt betegeknél 8 évvel késik az AMD kialakulása az L-DOPA-val nem kezelt betegekhez képest. Ráadásul azok, akik AMD-ben szenvedtek, és ezután nedves AMD-t fejlesztettek ki, 5 évvel később tették ezt, mint azok, akiknek korábban nem volt L-DOPA-kezelése. Az L-DOPA egy intermedier a pigmentációs folyamatban. Dr. McKay és társai azt javasolták, hogy a sötéten pigmentált fajok nem kapnak olyan gyakran AMD-t, mint a világosabb pigmentűek, mert több pigmentet, és így több L-DOPA-t termelnek, hogy stimulálják a GPR143-at az RPE-sejteken. E hipotézis szerint a stimulált RPE sejtek PEDF-et szabadítanak fel és csökkentik a VEGF-et, amelyek együttesen felelősek a védőhatásért.

Mivel nincsenek megalapozott állatmodellek az AMD-re, és az L-DOPA jó biztonsági profillal rendelkezik egészséges önkéntesekben és Parkinson-kórban szenvedő betegekben, a vizsgálók egy prospektív kísérletet javasolnak az L-DOPA biztonságosságának és tolerálhatóságának meghatározására egy betegpopulációban. AMD-vel. A résztvevőket a hozzájárulási folyamat során tájékoztatják az L-DOPA lehetséges mellékhatásairól, amelyek a Tájékozott hozzájárulásban vannak felsorolva. A nemkívánatos eseményeket minden látogatás alkalmával a résztvevők kikérdezésével hívják elő. A résztvevőknek azt is tanácsoljuk, hogy hívják fel a helyszínt, ha a látogatások között bármilyen egészségügyi problémájuk van.

A kutatók ezt a tanulmányt arra is felhasználják, hogy megvizsgálják, hogy az L-DOPA pozitív hatással van-e a látásélességre és a „nedves” AMD kóros retina változásaira. Az értékelendő paraméterek a legjobban korrigált ETDRS látásélesség, a makula vastagsága spektrális domén optikai koherencia tomográfiával (SD OCT), új vér (vérzés) direkt retina vizsgálattal vagy szubjektív látáscsökkenés.

Az L-DOPA és a karbidopa farmakológiája:

Az L-DOPA a tirozin tirozin-3-monooxigenáz (tirozináz) általi 3-hidroxilezésével jön létre.(18) Az L-DOPA elsődleges metabolikus útja az aminosav-dekarboxiláz általi dekarboxiláció dopaminná, amely farmakológiai hatásáért és toxicitásáért felelős, de nem mindenért. Ha a karbidopát L-DOPA-val együtt adják be, az L-DOPA kettős és központi idegrendszeri (CNS) L-DOPA szisztémás szintje a beadott dózis körülbelül 1%-áról körülbelül 4%-ra emelkedik. A levodopa a szisztémás keringésből szabadon átjut a retinába és az agyba, de a dopamin és a karbidopa nem. A mellékhatások jelentősen csökkennek, ha a karbidopát L-DOPA-val együtt adják, mivel az L-DOPA toxikus metabolitjának, a dopaminnak a szisztémás szintje jelentősen csökken. A legtöbb betegnél 25 mg karbidopa elegendő 100 mg L-DOPA mellékhatásainak, elsősorban a hányinger 90%-os csökkentésére.

Az L-DOPA a GPR143 természetes liganduma az RPE sejtekben. A nyomozók célja az RPE felszíni receptorok (GPR 143) számára elérhető L-DOPA növelése, miközben minimalizálja a perifériás toxicitást. Ez a koncepció egyedülálló, mivel az L-DOPA minden egyéb felhasználása az L-DOPA központi idegrendszeri dopaminná történő átalakulásán alapul a kívánt hatás elérése érdekében.

A felesleges VEGF a retina neovaszkularizációjának és más retina patológiás elváltozásainak közvetítője a "nedves" AMD-ben. Az anti-VEGF antitestek intraokuláris injekciója a „nedves” AMD kezelésének standardja. Számos publikáció, köztük Lim és munkatársai azt mutatják, hogy a nedves AMD-ben szenvedő betegek látásélességének és retinájának gondos monitorozása esetén, ha nincs progresszió, nincs hosszú távú káros következménye annak, ha az anti-VEGF terápia megkezdését akár 1-ig is elhalasztják. 4 hét. A betegeket heti időközönként, legfeljebb 4 hétig ellenőrizni fogják az anti-VEGF-injekciók megkezdésének jelzése érdekében.

Az anti-VEGF injekciók kritériumai

Ennek alapja: az ETDRS látásélesség heti értékelése (az előző látogatáshoz képest 5 betűs csökkenés); megnövekedett makulavastagság (az OCT-vel mért normál és korábbi vizittel összehasonlítva; új vér (vérzés) a retina közvetlen vizsgálatakor; vagy a látás szubjektív csökkenése. Ha ezen kritériumok bármelyike ​​teljesül, vagy a Szemész szakorvos véleménye szerint a beteg anti-VEGF terápiát igényel, a beteg anti-VEGF intraokuláris injekciót kap. Ha ezen kritériumok egyike sem teljesül a 2., 3. vagy 4. vizit alkalmával, a páciens beleegyezésével anti-VEGF injekciót nem adnak meg, és a beteget 1 hét múlva újraértékelik. A betegek a 4. hét végén kapnak anti-VEGF injekciót, ha korábban nem kaptak. Amikor a beteg megkapja az első anti-VEGF injekciót, a protokollban való részvétel megszűnik. Ekkor a páciens beiratkozhat a 0002-es vizsgálatba, a koncepció bizonyítására és a karbidopa-levodopa dózistartományának vizsgálatára neovaszkuláris AMD-ben.

Kezelések:

Randomizált besorolás: karbidopa-levodopa 25-100 mg tabletták hs adagolásban vagy karbidopa-levodopa 25-100 mg tabletták naponta 3 alkalommal, reggel, vacsora és óra között. A második adagolási rend a karbidopa-levodopa mérsékelt dózisának felel meg Parkinson-kórban szenvedő betegeknél (a levodopa maximális napi adagja 200-800 mg).

Résztvevők száma: Legfeljebb 52 kitöltött, véletlenszerű számtáblázat segítségével véletlenszerűen kiválasztva.

A tájékoztatáson alapuló beleegyezés az első látogatáskor megtörténik. A kezelés időtartama: legfeljebb 32 nap. A látogatásokra 5-8 napos időközönként kerül sor. A beiratkozás és a kezelés, heti 5 beteg szűrése, vizsgálatának teljes időtartama körülbelül 10 hónap lesz.

Elsődleges végpont: Statisztikailag szignifikáns javulás (5 betű) karbidopa-levodopa kezelés hatására az ETDRS látásélességben.

Méretek:

Demográfiai adatok az 1. látogatásnál; Orvostörténet és fizikális vizsgálat az 1. látogatáson; Elektrokardiogram (EKG), teljes vérkép (CBC), Chem 20 és HbA1C az 1. látogatáskor; Életjelek az 1., 2., 3., 4. és 5. látogatásnál; A nemkívánatos események nem irányított értékelése az 1., 2., 3., 4. és 5. viziten. SD OCT az 1., 2., 3., 4., 5. látogatáson; Tabletták száma a 2., 3., 4. és 5. látogatáskor;

Statisztikák: Varianciaanalízis független változókkal az egyes karokra és a karok összehasonlítása:

ETDRS látásélesség, központi retina (macula) vastagság, vérzés jelenléte és a kezelés időtartama az anti-VEGF intraokuláris injekciók megkezdése előtt.