Karbidopa-lewodopa w wysiękowej postaci AMD

Zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem (AMD) jest najczęstszą przyczyną ślepoty u osób powyżej 50 roku życia w krajach rozwiniętych. AMD staje się bardziej powszechne wraz z wiekiem i częściej występuje u osób z niewielką pigmentacją. AMD pojawia się częściej u pacjentów z chorobą Parkinsona niż u osób bez niej. Suplementy diety AREDS skutecznie spowalniają postęp pośredniej postaci AMD(5). Większość AMD to „suche AMD”, które postępuje stosunkowo wolno i może upośledzać wzrok, ale zwykle nie prowadzi do prawnej ślepoty. Istnieją dwie formy AMD, „wysiękowe AMD” i atrofia geograficzna (GA), które mogą powodować głębszą utratę wzroku. Łącznie występują one u około 25% pacjentów z AMD. Mokre AMD jest spowodowane nowym wzrostem nieprawidłowych naczyń krwionośnych pod siatkówką. Uważa się, że nowe naczynia krwionośne są spowodowane nadmiernym uwalnianiem czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) przez komórki nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE). Mokre AMD jest obecnie skutecznie leczone za pomocą dogałkowych iniekcji inhibitorów VEGF. Atrofia geograficzna, inna postać zaawansowanego AMD, reprezentuje ogniskową śmierć komórek RPE i pokrywającej je siatkówki neurosensorycznej. Obecnie nie ma leczenia GA. Podejrzewa się, że GA jest częściowo spowodowana miejscową odpowiedzią zapalną, uszkodzeniem komórek RPE i utratą funkcji komórek RPE. Można również spekulować, że stymulacja komórek RPE w celu uwolnienia silnego czynnika neurotroficznego, czynnika pochodzenia nabłonka barwnikowego (PEDF), może spowolnić postęp GA.

W 2008 roku dr Brian McKay zidentyfikował receptor, receptor sprzężony z białkiem G nr 143 (GPR143), na powierzchni komórek RPE i odkrył, że L-DOPA jest naturalnym ligandem lub stymulatorem GPR143. Dr McKay wykazał, że potraktowanie komórek RPE egzogenną L-DOPA spowodowało uwolnienie dodatkowego PEDF. W kolejnej pracy grupa dr McKaya wykazała również, że stymulacja PEDF L-DOPA w komórkach RPE była również związana ze spadkiem VEGF. Dlatego dr McKay postawił hipotezę, że egzogenna L-DOPA może zapobiegać wystąpieniu AMD lub progresji do wysiękowej postaci AMD.

W 2015 roku dr McKay i jego współpracownicy opublikowali artykuł, w którym wykazali, że pacjenci leczeni L-DOPA mieli opóźnienie wystąpienia AMD o 8 lat w porównaniu z pacjentami, którzy nie byli leczeni L-DOPA. Ponadto ci, którzy mieli AMD i rozwinęli wysiękową postać AMD, zrobili to 5 lat później niż ci, którzy nie byli leczeni L-DOPA w historii. L-DOPA jest związkiem pośrednim w szlaku pigmentacji. Dr McKay i jego współpracownicy zasugerowali, że powodem, dla którego rasy ciemno pigmentowane nie zapadają na AMD prawie tak często jak rasy jaśniejsze, jest to, że produkują więcej pigmentu, a tym samym więcej L-DOPA w celu stymulacji GPR143 na komórkach RPE. Zgodnie z tą hipotezą stymulowane komórki RPE uwalniają PEDF i zmniejszają VEGF, które razem odpowiadają za działanie ochronne.

Ponieważ nie ma ustalonych modeli zwierzęcych dla AMD, a L-DOPA ma dobry profil bezpieczeństwa u zdrowych ochotników i pacjentów z chorobą Parkinsona, badacze proponują prospektywny eksperyment w celu określenia bezpieczeństwa i tolerancji L-DOPA w populacji pacjentów z AMD. Uczestnicy zostaną poinformowani o potencjalnych skutkach ubocznych L-DOPA, które są wymienione w Świadomej zgodzie, podczas procesu wyrażania zgody. Zdarzenia niepożądane będą wywoływane przez kwestionowanie uczestników podczas każdej wizyty. Uczestnicy zostaną również poinformowani o skontaktowaniu się z placówką, jeśli będą mieli jakiekolwiek problemy zdrowotne między wizytami.

Badacze wykorzystają to badanie również do sprawdzenia, czy L-DOPA ma pozytywny wpływ na ostrość wzroku i zmiany patologiczne siatkówki w przypadku „mokrej” AMD. Ocenione parametry to najlepiej skorygowana ostrość wzroku ETDRS, grubość plamki żółtej za pomocą optycznej tomografii koherentnej w domenie spektralnej (SD OCT), świeża krew (krwotok) za pomocą bezpośredniego badania siatkówki lub subiektywne pogorszenie widzenia.

Farmakologia L-DOPA i karbidopy:

L-DOPA powstaje w wyniku 3-hydroksylacji tyrozyny przez tyrozyno-3-monooksygenazę (tyrozynazę).(18) Podstawowym szlakiem metabolicznym L-DOPA jest dekarboksylacja przez dekarboksylazę aminokwasową do dopaminy, która jest odpowiedzialna za większość, ale nie za wszystkie, jej działania farmakologiczne i toksyczność. Kiedy karbidopa jest podawana z L-DOPA, ogólnoustrojowe poziomy podwójnej L-DOPA i L-DOPA w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wzrastają z około 1% podanej dawki do około 4%. Lewodopa swobodnie przechodzi z krążenia ogólnoustrojowego do siatkówki i mózgu, ale dopamina i karbidopa nie. Działania niepożądane są znacznie zmniejszone, gdy karbidopa jest podawana z L-DOPA, ponieważ ogólnoustrojowe poziomy toksycznego metabolitu L-DOPA, dopaminy, są znacznie zmniejszone. U większości pacjentów 25 mg karbidopy wystarcza do opanowania skutków ubocznych 100 mg L-DOPA, głównie nudności, o 90%.

L-DOPA jest naturalnym ligandem dla GPR143 w komórkach RPE. Zamiarem badaczy jest zwiększenie L-DOPA dostępnej dla receptorów powierzchniowych RPE (GPR 143) przy jednoczesnej minimalizacji toksyczności obwodowej. Ta koncepcja jest wyjątkowa, ponieważ wszystkie inne zastosowania L-DOPA opierają się na konwersji L-DOPA do dopaminy w ośrodkowym układzie nerwowym w celu uzyskania pożądanego efektu.

Nadmiar VEGF jest mediatorem neowaskularyzacji siatkówki i innych patologicznych zmian siatkówki w „mokrym” AMD. Standardem postępowania w wysiękowej postaci AMD jest dogałkowe wstrzyknięcie przeciwciał anty-VEGF. W kilku publikacjach, w tym Lim i wsp., wykazano, że przy uważnym monitorowaniu ostrości wzroku i siatkówki u pacjentów z wysiękową postacią AMD, w przypadku braku progresji, nie ma długoterminowych niekorzystnych konsekwencji opóźniania rozpoczęcia terapii anty-VEGF nawet do 4 tygodnie. Pacjenci będą monitorowani w odstępach tygodniowych, przez okres do 4 tygodni, pod kątem wskazań do rozpoczęcia iniekcji anty-VEGF.

Kryteria wstrzyknięć anty-VEGF

Będzie to oparte na: cotygodniowej ocenie ostrości wzroku ETDRS (spadek o 5 liter w stosunku do poprzedniej wizyty); zwiększona grubość plamki żółtej (w porównaniu z normalną i poprzednią wizytą, mierzona za pomocą OCT; świeża krew (krwotok) w bezpośrednim badaniu siatkówki lub subiektywne pogorszenie widzenia. Jeśli którekolwiek z tych kryteriów zostanie spełnione lub jeśli w opinii okulisty pacjent wymaga terapii anty-VEGF, pacjentowi zostanie podana iniekcja dogałkowa anty-VEGF. Jeśli żadne z tych kryteriów nie zostanie spełnione podczas wizyt 2, 3 lub 4, za zgodą pacjenta, wstrzyknięcie anty-VEGF nie zostanie wykonane, a pacjent zostanie poddany ponownej ocenie za 1 tydzień. Pacjenci otrzymają zastrzyk anty-VEGF pod koniec 4 tygodnia, jeśli nie otrzymali go wcześniej. Za każdym razem, gdy pacjent otrzyma pierwszą iniekcję anty-VEGF, uczestnictwo w tym protokole zostanie zakończone. W tym momencie pacjent będzie mógł zapisać się do badania 0002, badania potwierdzającego słuszność koncepcji i badania ustalania zakresu dawek karbidopy-lewodopy w wysiękowej postaci AMD.

Zabiegi:

Losowe przypisanie do karbidopy-lewodopy 25-100 mg tabletki dawkowane godz. lub karbidopy-lewodopy 25-100 mg tabletki dawkowane 3 razy dziennie, rano, z kolacją i godz. Drugi schemat dawkowania odpowiada umiarkowanej dawce karbidopy-lewodopy u pacjentów z chorobą Parkinsona (maksymalna dawka dobowa lewodopy 200-800 mg).

Liczba uczestników: Do 52 ukończonych, losowanych przy użyciu tabeli liczb losowych.

Świadoma zgoda zostanie wypełniona podczas pierwszej wizyty. Czas trwania: do 32 dni kuracji. Wizyty będą odbywać się w odstępach 5-8 dniowych. Całkowity czas trwania badania w celu włączenia i leczenia, obejmującego badania przesiewowe 5 pacjentów tygodniowo, wyniesie około 10 miesięcy.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: statystycznie istotna poprawa (5 liter) w wyniku leczenia karbidopą-lewodopą w zakresie ostrości wzroku ETDRS.

Wymiary:

Dane demograficzne podczas wizyty 1; Historia medyczna i badanie fizykalne podczas wizyty 1; Elektrokardiogram (EKG), pełna morfologia krwi (CBC), Chem 20 i HbA1C podczas wizyty 1; Oznaki życiowe podczas wizyt 1,2,3,4 i 5; Niekierowana ocena zdarzeń niepożądanych na wizytach 1,2,3,4 i 5. SD OCT na wizytach 1,2,3,4,5; Liczba pigułek podczas wizyt 2,3,4 i 5;

Statystyki: Analiza wariancji ze zmiennymi niezależnymi dla każdej grupy i porównanie grup:

Ostrość wzroku ETDRS, grubość centralnej siatkówki (plamki żółtej), obecność krwotoku i czas trwania leczenia przed rozpoczęciem wstrzyknięć dogałkowych anty-VEGF.