- ICH GCP
- Amerikanska kliniska prövningsregistret
- Klinisk prövning NCT03022318
Carbidopa-levodopa vid neovaskulär AMD
Kortsiktiga effekter av karbidopa-levodopa vid neovaskulär AMD
Från 3 stora patientdatabaser har patienter med diagnosen AMD som aldrig har tagit mediciner innehållande levodopa (L-DOPA) en medelålder för diagnosen vid 71 år. Patienter som har behandlats med läkemedel som innehåller L-DOPA har en medelålder för diagnosen AMD vid 79 år.
L-DOPA binder till GPR143 i näthinnans pigmentepitel, och frisätter PEDF, som skyddar näthinnan och nedreglerar VEGF, som är orsaken till neovaskularisering.
Utredarna kommer att utvärdera säkerheten och toleransen av karbidopa-levodopa hos patienter med neovaskulär AMD, och mäta effekterna på synskärpa och retinala abnormiteter på grund av "våt" (neovaskulär) AMD.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Åldersrelaterad makuladegeneration (AMD) är den vanligaste orsaken till blindhet, hos individer över 50 år, i den utvecklade världen. AMD blir vanligare när människor åldras och är vanligare hos lätt pigmenterade individer. AMD förefaller vanligare hos patienter med Parkinsons sjukdom än hos patienter utan. AREDS näringstillskott är effektiva för att bromsa utvecklingen av mellanliggande AMD(5). De flesta AMD är "torr AMD", som utvecklas relativt långsamt och kan försämra synen, men vanligtvis inte leder till juridisk blindhet. Det finns två former av AMD, "våt AMD" och geografisk atrofi (GA), som kan orsaka mer djupgående synförlust. Sammantaget förekommer de hos cirka 25 % av patienterna med AMD. Våt AMD beror på ny tillväxt av onormala blodkärl under näthinnan. De nya blodkärlen tros bero på en överdriven frisättning av vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) av retinala pigmentepitelceller (RPE). Våt AMD behandlas nu effektivt med intraokulära injektioner av VEGF-hämmare. Geografisk atrofi, den andra formen av avancerad AMD, representerar fokal död hos RPE-cellerna och den överliggande neurosensoriska näthinnan. Det finns ingen aktuell behandling för GA. Man misstänker att GA delvis beror på ett lokaliserat inflammatoriskt svar, skador på RPE-celler och förlust av RPE-cellsfunktion. Det kan också spekuleras i att stimulering av RPE-celler för att frigöra en potent neurotrofisk faktor, pigmentepitelhärledd faktor (PEDF) kan bromsa utvecklingen av GA.
2008 identifierade Dr. Brian McKay en receptor, G-proteinkopplad receptor #143(GPR143), på ytan av RPE-celler och upptäckte att L-DOPA var den naturliga liganden eller stimulatorn för GPR143. Dr McKay visade att behandling av RPE-celler med exogent L-DOPA resulterade i frisättning av ytterligare PEDF. I efterföljande arbete visade Dr McKays grupp också att L-DOPA-stimulering av PEDF i RPE-celler också var associerad med en minskning av VEGF. Dr McKay antog således att exogent L-DOPA kan förhindra uppkomsten av AMD eller progression till våt AMD.
2015 publicerade Dr McKay och hans medarbetare en artikel som visade att patienter som hade behandlats med L-DOPA hade en fördröjning av uppkomsten av AMD med 8 år, jämfört med patienter som inte hade behandlats med L-DOPA. Dessutom gjorde de som hade AMD och fortsatte med att utveckla våt AMD det 5 år senare än de som inte hade någon historia av L-DOPA-behandling. L-DOPA är en intermediär i pigmenteringsvägen. Dr McKay och hans medarbetare föreslog att anledningen till att mörkpigmenterade raser inte får AMD lika ofta som ljusare pigmenterade raser, är att de producerar mer pigment och därmed mer L-DOPA för att stimulera GPR143 på RPE-celler. Enligt denna hypotes frisätter de stimulerade RPE-cellerna PEDF och minskar VEGF, som tillsammans är ansvariga för den skyddande effekten.
Eftersom det inte finns några etablerade djurmodeller för AMD, och L-DOPA har en bra säkerhetsprofil hos friska frivilliga och patienter med Parkinsons sjukdom, föreslår utredarna ett prospektivt experiment för att fastställa säkerheten och tolerabiliteten av L-DOPA i en patientpopulation med AMD. Deltagarna kommer att göras medvetna om potentiella biverkningar av L-DOPA, som anges i det informerade samtycket, under samtyckesprocessen. Biverkningar kommer att framkallas genom att förhöra deltagarna vid varje besök. Deltagarna kommer också att uppmanas att ringa platsen om de har några medicinska problem mellan besöken.
Utredarna kommer också att använda denna studie för att undersöka om L-DOPA har en positiv effekt på synskärpan och patologiska retinala förändringar av "våt" AMD. Parametrarna som ska utvärderas är bäst korrigerad ETDRS-synskärpa, makulär tjocklek med spektral domän optisk koherenstomografi (SD OCT), nytt blod (blödning) genom direkt näthinneundersökning eller subjektiv minskning av synen.
Farmakologi av L-DOPA och karbidopa:
L-DOPA bildas genom 3-hydroxylering av tyrosin med tyrosin-3-monooxygenas (tyrosinas).(18) Den primära metaboliska vägen för L-DOPA är dekarboxylering av aminosyradekarboxylas till dopamin, som är ansvarig för de flesta, men inte alla, av dess farmakologiska effekter och toxicitet. När karbidopa administreras med L-DOPA, ökar de systemiska nivåerna av L-DOPA dubbelt och centralt nervsystem (CNS) L-DOPA från cirka 1 % av den administrerade dosen till cirka 4 %. Levodopa passerar fritt från den systemiska cirkulationen till näthinnan och hjärnan, men det gör inte dopamin och karbidopa. Biverkningar minskar markant när karbidopa administreras med L-DOPA, eftersom systemiska nivåer av den toxiska metaboliten av L-DOPA, dopamin, är markant reducerade. Hos de flesta patienter är 25 mg karbidopa tillräckligt för att kontrollera biverkningar av 100 mg L-DOPA, främst illamående, med 90 %.
L-DOPA är den naturliga liganden för GPR143 i RPE-cellerna. Utredarnas avsikt är att öka L-DOPA tillgängligt för RPE-ytreceptorer (GPR 143) samtidigt som perifer toxicitet minimeras. Detta koncept är unikt, eftersom all annan användning av L-DOPA är beroende av CNS-omvandling av L-DOPA till dopamin, för att ge önskad effekt.
Överskott av VEGF är mediatorn av retinal neovaskularisering och andra retinala patologiska förändringar vid "våt" AMD. Intraokulära injektioner av anti-VEGF-antikroppar är standarden för vård vid "våt" AMD. Flera publikationer, inklusive Lim et al, visar att med noggrann övervakning av synskärpan och näthinnan hos patienter med våt AMD, om det inte sker någon progression, finns det inga långsiktiga negativa konsekvenser av att skjuta upp initieringen av anti-VEGF-behandling i upp till 4 veckor. Patienterna kommer att övervakas med veckovisa intervall, i upp till 4 veckor, för indikationer för initiering av anti-VEGF-injektioner.
Kriterier för anti-VEGF-injektioner
Detta kommer att baseras på: veckovis utvärdering av ETDRS-synskärpan (minskning med 5 bokstäver från tidigare besök); ökad makulär tjocklek (jämfört med normalt och tidigare besök mätt med OCT; nytt blod (blödning) vid direkt näthinneundersökning; eller subjektiv synnedsättning. Om något av dessa kriterier är uppfyllt, eller om, enligt ögonläkarens uppfattning, patienten behöver anti-VEGF-behandling, kommer patienten att få en anti-VEGF intraokulär injektion. Om inget av dessa kriterier uppfylls vid besök 2, 3 eller 4, med patientens överenskommelse, kommer anti-VEGF-injektion inte att göras, och patienten kommer att omvärderas inom 1 vecka. Patienterna kommer att få en anti-VEGF-injektion i slutet av den fjärde veckan, om de inte har fått en tidigare. Närhelst en patient får den första anti-VEGF-injektionen kommer deltagandet i detta protokoll att upphöra. Vid den tidpunkten kommer patienten att kunna anmäla sig till studie 0002, Proof of Concept och Dos Ranging Study av karbidopa-levodopa vid neovaskulär AMD.
Behandlingar:
Randomiserad tilldelning till karbidopa-levodopa 25-100 mg tabletter doserade hs eller karbidopa-levodopa 25-100 mg tabletter doserade 3 gånger dagligen, på morgonen, med kvällsmat och hs. Den andra doseringsregimen motsvarar en måttlig dos karbidopa-levodopa hos patienter med Parkinsons sjukdom (maximal daglig dos av levodopa 200-800 mg).
Antal deltagare: Upp till 52 slutförda, slumpmässiga med hjälp av en tabell med slumptal.
Informerat samtycke kommer att fyllas i vid första besöket. Varaktighet: upp till 32 dagars behandling. Besök kommer att ske med 5-8 dagars intervall. Den totala försökstiden för inskrivning och behandling, screening av 5 patienter per vecka, kommer att vara cirka 10 månader.
Primärt slutpunkt: En statistiskt signifikant förbättring (5 bokstäver) av karbidopa-levodopa-behandling av ETDRS-synskärpa.
Mått:
Demografi vid besök 1; Medicinsk historia och fysisk undersökning vid besök 1; Elektrokardiogram (EKG), fullständigt blodvärde (CBC), Chem 20 och HbA1C vid besök 1; Vitala tecken vid besök 1,2,3,4 och 5; Icke-riktad bedömning av biverkningar vid besök 1,2,3,4 och 5. SD OKT vid besök 1,2,3,4,5; Antal piller vid besök 2,3,4 och 5;
Statistik: Variansanalys med oberoende variabler för varje arm och jämförande armar:
ETDRS synskärpa, central retinal (makula) tjocklek, förekomst av blödning och behandlingslängd innan initiering av anti VEGF intraokulära injektioner.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Arizona
-
Tucson, Arizona, Förenta staterna, 85712
- Robert W Snyder, MD, PhD, PC
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- En diagnos av AMD med koroidal neovaskularisering (CNV) i ett öga;
- Inte tidigare behandlat med anti-VEGF-injektioner;
- Normal eller torr AMD av valfri grad i det andra ögat;
- Ålder 50-85 år;
- Villighet att behålla AREDS-vitamintillskott under hela studien, eller hålla sig borta från dessa kosttillskott under studiens varaktighet, om du inte tar dem före studien;
Undertecknat informerat samtycke.
-
Exklusions kriterier:
- All aktuell användning av L-DOPA-innehållande medicin eller dopaminagonistmedicin, eller all planerad användning av något av dessa medel, förutom studiemedicinering, under studien;
- Samtidig användning av monoaminoxidas (MAO)-hämmare;
- Ögontillstånd, sjukdom eller historia av trauma i något öga, som kan försämra synen, förutom katarakt- eller kataraktkirurgi;
- BCVA sämre än 20/160 i det bättre ögat;
- Blöt AMD i det andra ögat;
- Neurologiska tillstånd som kan försämra synen;
- Parkinsons sjukdom;
- Signifikant ortostatisk hypotoni, definierad som en minskning av systoliskt blodtryck, omedelbart efter byte från liggande till stående, på >19 mmHg, eller en symptomatisk minskning av systoliskt blodtryck, omedelbart efter ändring från liggande till stående ställning;
- Signifikanta EKG-avvikelser, enligt bedömningen av utredaren;
- Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR)
- Leverenzymer >3 X den övre normalgränsen;
- HbA1C >9,0;
- Alla andra betydande labbavvikelser, enligt bedömningen av utredaren;
- Kvinnor i fertil ålder;
- Känd retinal blödning;
Ämnen som inte behärskar engelska flytande.
-
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
---|---|
Experimentell: en gång om dagen
karbidopa-levodopa 25-100 mg tabletter en gång dagligen hs i upp till 32 dagar
|
Se arm-/gruppbeskrivningar
|
Experimentell: 3 gånger dagligen
karbidopa-levodopa 25-100 mg tabletter 3 gånger dagligen, på morgonen, med kvällsmat och hs i upp till 32 dagar
|
Se arm-/gruppbeskrivningar
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
---|---|---|
Förändring i ETDRS synskärpa
Tidsram: Från studiestart till första anti-VEGF-injektion (8-32 dagar)
|
Studien kommer att avslutas efter den första anti-VEGF-injektionen, som kan ske 1, 2, 3 eller 4 veckor efter starten av studien
|
Från studiestart till första anti-VEGF-injektion (8-32 dagar)
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
---|---|---|
Förändring i central retinal (makula) tjocklek
Tidsram: Från studiestart till första anti-VEGF-injektion (8-32 dagar)
|
Central retinal tjocklek mätt med SD OCT
|
Från studiestart till första anti-VEGF-injektion (8-32 dagar)
|
Nytt retinalt blod (blödning)
Tidsram: Från studiestart till första anti-VEGF-injektion (8-32 dagar)
|
Synligt blod vid direkt näthinneundersökning
|
Från studiestart till första anti-VEGF-injektion (8-32 dagar)
|
Behandling Emergent Adverse Events
Tidsram: Från studiestart till första anti-VEGF-injektion (8-32 dagar)
|
Vitala tecken, ögonundersökningar och oriktade subjektiva biverkningar
|
Från studiestart till första anti-VEGF-injektion (8-32 dagar)
|
Samarbetspartners och utredare
Utredare
- Huvudutredare: Robert W Snyder, MD, PhD, Robert W Snyder, MD, PhD, PC
- Studierektor: Timothy C Fagan, MD, Robert W Snyder, MD, PhD, PC
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Resnikoff S, Pascolini D, Etya'ale D, Kocur I, Pararajasegaram R, Pokharel GP, Mariotti SP. Global data on visual impairment in the year 2002. Bull World Health Organ. 2004 Nov;82(11):844-51. Epub 2004 Dec 14.
- Jager RD, Mieler WF, Miller JW. Age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2606-17. doi: 10.1056/NEJMra0801537. No abstract available. Erratum In: N Engl J Med. 2008 Oct 16;359(16): 1736.
- Bressler SB, Munoz B, Solomon SD, West SK; Salisbury Eye Evaluation (SEE) Study Team. Racial differences in the prevalence of age-related macular degeneration: the Salisbury Eye Evaluation (SEE) Project. Arch Ophthalmol. 2008 Feb;126(2):241-5. doi: 10.1001/archophthalmol.2007.53.
- Ferrara N. Vascular endothelial growth factor and age-related macular degeneration: from basic science to therapy. Nat Med. 2010 Oct;16(10):1107-11. doi: 10.1038/nm1010-1107. No abstract available.
- Lopez VM, Decatur CL, Stamer WD, Lynch RM, McKay BS. L-DOPA is an endogenous ligand for OA1. PLoS Biol. 2008 Sep 30;6(9):e236. doi: 10.1371/journal.pbio.0060236.
- Falk T, Congrove NR, Zhang S, McCourt AD, Sherman SJ, McKay BS. PEDF and VEGF-A output from human retinal pigment epithelial cells grown on novel microcarriers. J Biomed Biotechnol. 2012;2012:278932. doi: 10.1155/2012/278932. Epub 2012 Apr 2.
- Brilliant MH, Vaziri K, Connor TB Jr, Schwartz SG, Carroll JJ, McCarty CA, Schrodi SJ, Hebbring SJ, Kishor KS, Flynn HW Jr, Moshfeghi AA, Moshfeghi DM, Fini ME, McKay BS. Mining Retrospective Data for Virtual Prospective Drug Repurposing: L-DOPA and Age-related Macular Degeneration. Am J Med. 2016 Mar;129(3):292-8. doi: 10.1016/j.amjmed.2015.10.015. Epub 2015 Oct 30.
- Westfall TC, Westfall DP. Neurotransmission: The Autonomic and Somatic Motor nervous Systems. Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition, 171-218, McGraw-HILL, 2011.
- Standaert DG, Roberson ED. Treatment of Central Nervous System Degenerative Disorders. Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition, 609-628, McGraw-HILL, 2011.
- Lim JH, Wickremasinghe SS, Xie J, Chauhan DS, Baird PN, Robman LD, Hageman G, Guymer RH. Delay to treatment and visual outcomes in patients treated with anti-vascular endothelial growth factor for age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol. 2012 Apr;153(4):678-86, 686.e1-2. doi: 10.1016/j.ajo.2011.09.013. Epub 2012 Jan 14.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Ögonsjukdomar
- Retinal degeneration
- Näthinnesjukdomar
- Makuladegeneration
- Läkemedels fysiologiska effekter
- Neurotransmittormedel
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Enzyminhibitorer
- Immunologiska faktorer
- Dopaminagonister
- Dopaminmedel
- Adjuvans, immunologiska
- Antiparkinsonmedel
- Medel mot dyskinesi
- Aromatiska aminosyradekarboxylasinhibitorer
- Levodopa
- Carbidopa
- Karbidopa, levodopa läkemedelskombination
Andra studie-ID-nummer
- 0001 (Cancer Research Institute)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .
Kliniska prövningar på karbidopa-levodopa 25-100 mg tabletter
-
CSPC ZhongQi Pharmaceutical Technology Co., Ltd.AvslutadDiabetisk neuropati periferKina
-
Rhodes Pharmaceuticals, L.P.Purdue Pharma, CanadaAvslutad
-
Janssen Pharmaceutical K.K.Avslutad
-
Global Alliance for TB Drug DevelopmentAvslutadTuberkulos | Tuberkulos, lungFörenta staterna
-
Chengdu Zenitar Biomedical Technology Co., LtdRekrytering
-
University of AlbertaMead Johnson NutritionAvslutadFokus: Näringskrav för spädbarnKanada
-
British University In EgyptAvslutad
-
Yungjin Pharm. Co., Ltd.AvslutadMELAS syndrom | Mitokondriella brister i andningskedjanKorea, Republiken av