Karbidopa-levodopa ved neovaskulær AMD

Aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD) er den vanligste årsaken til blindhet, hos personer over 50 år, i den utviklede verden. AMD blir mer vanlig etter hvert som folk blir eldre, og er mer vanlig hos lett pigmenterte individer. AMD vises mer vanlig hos pasienter med Parkinsons sykdom enn hos de uten. AREDS ernæringstilskudd er effektive for å bremse utviklingen av middels AMD(5). De fleste AMD er "tørr AMD", som utvikler seg relativt sakte og kan svekke synet, men fører vanligvis ikke til juridisk blindhet. Det er to former for AMD, "våt AMD" og geografisk atrofi (GA), som kan forårsake mer alvorlig synstap. Til sammen forekommer de hos omtrent 25 % pasienter med AMD. Våt AMD skyldes ny vekst av unormale blodårer under netthinnen. De nye blodårene antas å være på grunn av en overdreven frigjøring av vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) av retinale pigmentepitelceller (RPE). Våt AMD behandles nå effektivt med intraokulære injeksjoner av VEGF-hemmere. Geografisk atrofi, den andre formen for avansert AMD, representerer fokal død av RPE-cellene og den overliggende nevrosensoriske netthinnen. Det finnes ingen nåværende behandling for GA. Det er mistanke om at GA delvis skyldes en lokalisert inflammatorisk respons, skade på RPE-celler og tap av RPE-cellefunksjon. Det kan også spekuleres i at stimulering av RPE-celler til å frigjøre en potent nevrotrofisk faktor, pigmentepitel-derivert faktor (PEDF) kan bremse progresjonen av GA.

I 2008 identifiserte Dr. Brian McKay en reseptor, G-proteinkoblet reseptor #143(GPR143), på overflaten av RPE-celler og oppdaget at L-DOPA var den naturlige liganden eller stimulatoren til GPR143. Dr McKay viste at behandling av RPE-celler med eksogen L-DOPA resulterte i frigjøring av ytterligere PEDF. I påfølgende arbeid viste Dr McKays gruppe også at L-DOPA-stimulering av PEDF i RPE-celler også var assosiert med en reduksjon i VEGF. Dr. McKay antok derfor at eksogen L-DOPA kan forhindre utbruddet av AMD eller progresjon til våt AMD.

I 2015 publiserte Dr McKay og hans medarbeidere en artikkel som viste at pasienter som hadde blitt behandlet med L-DOPA, hadde en forsinkelse på utbruddet av AMD med 8 år, sammenlignet med pasienter som ikke hadde blitt behandlet med L-DOPA. I tillegg gjorde de som hadde AMD og fortsatte med å utvikle våt AMD, det 5 år senere enn de som ikke hadde noen historie med L-DOPA-behandling. L-DOPA er et mellomprodukt i pigmenteringsveien. Dr. McKay og hans medarbeidere antydet at grunnen til at mørkpigmenterte raser ikke får AMD på langt nær like ofte som lysere pigmenterte raser, er at de produserer mer pigment, og dermed mer L-DOPA for å stimulere GPR143 på RPE-celler. I følge denne hypotesen frigjør de stimulerte RPE-cellene PEDF og reduserer VEGF, som sammen er ansvarlige for den beskyttende effekten.

Siden det ikke er etablerte dyremodeller for AMD, og ​​L-DOPA har en god sikkerhetsprofil hos friske frivillige og pasienter med Parkinsons sykdom, foreslår etterforskerne et prospektivt eksperiment for å bestemme sikkerheten og toleransen til L-DOPA, i en populasjon av pasienter med AMD. Deltakerne vil bli gjort oppmerksomme på potensielle bivirkninger av L-DOPA, som er oppført i det informerte samtykket, under samtykkeprosessen. Uønskede hendelser vil bli fremkalt ved å spørre deltakerne ved hvert besøk. Deltakerne vil også bli bedt om å ringe nettstedet hvis de har noen medisinske problemer mellom besøkene.

Etterforskerne vil også bruke denne studien til å undersøke om L-DOPA har en positiv effekt på synsskarphet og patologiske retinale forandringer av "våt" AMD. Parametrene som skal evalueres er best korrigert ETDRS synsskarphet, makulær tykkelse ved spektral domene optisk koherenstomografi (SD OCT), nytt blod (blødning) ved direkte netthinneundersøkelse, eller subjektiv reduksjon i synet.

Farmakologi av L-DOPA og karbidopa:

L-DOPA dannes ved 3-hydroksylering av tyrosin med tyrosin-3-monooksygenase (tyrosinase).(18) Den primære metabolske veien til L-DOPA er dekarboksylering av aminosyredekarboksylase til dopamin, som er ansvarlig for det meste, men ikke alle, av dets farmakologiske effekter og toksisitet. Når karbidopa administreres med L-DOPA, øker systemiske nivåer av L-DOPA dobbelt- og sentralnervesystem (CNS) L-DOPA fra ca. 1 % av administrert dose til ca. 4 %. Levodopa passerer fritt fra den systemiske sirkulasjonen til netthinnen og hjernen, men dopamin og karbidopa gjør det ikke. Bivirkninger reduseres markant når karbidopa administreres sammen med L-DOPA, fordi systemiske nivåer av den toksiske metabolitten av L-DOPA, dopamin, er markert redusert. Hos de fleste pasienter er 25 mg karbidopa tilstrekkelig til å kontrollere bivirkninger av 100 mg L-DOPA, først og fremst kvalme, med 90 %.

L-DOPA er den naturlige liganden for GPR143 i RPE-cellene. Etterforskernes intensjon er å øke L-DOPA tilgjengelig for RPE-overflatereseptorer (GPR 143) og samtidig minimere perifer toksisitet. Dette konseptet er unikt, fordi all annen bruk av L-DOPA er avhengig av CNS-konvertering av L-DOPA til dopamin, for å gi ønsket effekt.

Overskytende VEGF er mediatoren for netthinneneovaskularisering og andre patologiske forandringer i netthinnen ved "våt" AMD. Intraokulære injeksjoner av anti-VEGF-antistoffer er standarden for omsorg ved "våt" AMD. Flere publikasjoner, inkludert Lim et al, viser at med nøye overvåking av synsskarphet og netthinnen hos pasienter med våt AMD, hvis det ikke er progresjon, er det ingen langsiktige uheldige konsekvenser av å utsette oppstart av anti-VEGF-behandling i opptil 4 uker. Pasientene vil bli overvåket med ukentlige intervaller, i opptil 4 uker, for indikasjoner for initiering av anti-VEGF-injeksjoner.

Kriterier for anti-VEGF-injeksjoner

Dette vil være basert på: ukentlig evaluering av ETDRS synsskarphet (reduksjon på 5 bokstaver fra forrige besøk); økt makulær tykkelse (sammenlignet med normalt og tidligere besøk målt ved OCT; nytt blod (blødning) ved direkte netthinneundersøkelse; eller subjektiv reduksjon i synet. Hvis noen av disse kriteriene er oppfylt, eller hvis, etter øyelegens oppfatning, pasienten trenger anti-VEGF-behandling, vil pasienten få en anti-VEGF intraokulær injeksjon. Hvis ingen av disse kriteriene er oppfylt ved besøk 2, 3 eller 4, med pasientens avtale, vil anti-VEGF-injeksjon ikke bli utført, og pasienten vil bli revurdert om 1 uke. Pasientene vil få en anti-VEGF-injeksjon på slutten av 4. uke, hvis de ikke har fått en tidligere. Hver gang en pasient mottar den første anti-VEGF-injeksjonen, vil deltakelsen i denne protokollen avsluttes. På det tidspunktet vil pasienten kunne melde seg på studie 0002, Proof of Concept og Dose Ranging Study av karbidopa-levodopa ved neovaskulær AMD.

Behandlinger:

Randomisert tildeling til karbidopa-levodopa 25-100 mg tabletter dosert hs eller karbidopa-levodopa 25-100 mg tabletter dosert 3 ganger daglig, om morgenen, med kveldsmat og hs. Det andre doseringsregimet tilsvarer en moderat dose karbidopa-levodopa hos pasienter med Parkinsons sykdom (maksimal daglig dose levodopa 200-800 mg).

Antall deltakere: Opptil 52 fullførte, randomisert ved hjelp av en tabell med tilfeldige tall.

Informert samtykke vil bli fullført ved første besøk. Varighet: opptil 32 dagers behandling. Besøk vil skje med 5-8 dagers mellomrom. Samlet forsøksvarighet for registrering og behandling, screening 5 pasienter per uke, vil være omtrent 10 måneder.

Primært endepunkt: En statistisk signifikant forbedring (5 bokstaver) ved karbidopa-levodopa-behandling i ETDRS synsskarphet.

Målinger:

Demografi ved besøk 1; Medisinsk historie og fysisk undersøkelse ved besøk 1; Elektrokardiogram (EKG), fullstendig blodtelling (CBC), Chem 20 og HbA1C ved besøk 1; Vitale tegn ved besøk 1,2,3,4 og 5; Ikke-rettet vurdering av uønskede hendelser ved besøk 1,2,3,4 og 5. SD OKT ved besøk 1,2,3,4,5; Pilleantall ved besøk 2,3,4 og 5;

Statistikk: Variansanalyse med uavhengige variabler for hver arm og sammenligningsarmer:

ETDRS synsskarphet, sentral retinal (makulær) tykkelse, tilstedeværelse av blødning og behandlingsvarighet før oppstart av anti-VEGF intraokulære injeksjoner.