新生血管性 AMD 中的卡比多巴-左旋多巴

年龄相关性黄斑变性 (AMD) 是发达国家 50 岁以上人群最常见的失明原因。 随着年龄的增长，AMD 变得越来越普遍，并且在肤色较浅的个体中更为常见。 AMD 在患有帕金森病的患者中比在没有帕金森病的患者中更为常见。 AREDS 营养补充剂可有效减缓中期 AMD(5) 的进展。 大多数 AMD 是“干性 AMD”，进展相对缓慢，可能会损害视力，但通常不会导致法定失明。 有两种形式的 AMD，“湿性 AMD”和地理萎缩 (GA)，可导致更严重的视力丧失。 总体而言，它们发生在约 25% 的 AMD 患者中。 湿性 AMD 是由于视网膜下异常血管的新生长。 新血管被认为是由于视网膜色素上皮（RPE）细胞过度释放血管内皮生长因子（VEGF）所致。 现在可以通过眼内注射 VEGF 抑制剂有效治疗湿性 AMD。 地理萎缩是晚期 AMD 的另一种形式，代表 RPE 细胞和​​覆盖神经感觉视网膜的局灶性死亡。 目前没有治疗 GA 的方法。 怀疑 GA 的部分原因是局部炎症反应、RPE 细胞受损和 RPE 细胞功能丧失。 还可以推测刺激 RPE 细胞释放有效的神经营养因子，色素上皮衍生因子 (PEDF) 可能会减缓 GA 的进展。

2008年，Brian McKay博士在RPE细胞表面鉴定出一种受体，G蛋白偶联受体#143（GPR143），并发现左旋多巴是GPR143的天然配体或刺激剂。 McKay 博士表明，用外源性 L-DOPA 处理 RPE 细胞会导致额外的 PEDF 释放。 在随后的工作中，McKay 博士的小组还表明，RPE 细胞中 PEDF 的 L-DOPA 刺激也与 VEGF 的减少有关。 因此，McKay 博士假设外源性 L-DOPA 可以预防 AMD 的发作或进展为湿性 AMD。

2015 年，McKay 博士及其同事发表的一篇论文表明，与未接受左旋多巴治疗的患者相比，接受左旋多巴治疗的患者 AMD 的发病时间延迟了 8 年。 此外，那些患有 AMD 并继续发展为湿性 AMD 的人比没有左旋多巴治疗史的人晚 5 年。 L-DOPA 是色素沉着途径中的中间体。 McKay 博士和他的同事提出，深色肤色的种族不像浅色肤色的种族那样频繁地患 AMD 的原因是他们产生更多的色素，因此产生更多的 L-DOPA 来刺激 RPE 细胞上的 GPR143。 根据这一假设，受刺激的 RPE 细胞释放 PEDF 并减少 VEGF，它们共同负责保护作用。

由于没有针对 AMD 的既定动物模型，并且 L-DOPA 在健康志愿者和帕金森病患者中具有良好的安全性，研究人员提出了一项前瞻性实验，以确定 L-DOPA 在患者群体中的安全性和耐受性与AMD。 在同意过程中，参与者将了解知情同意书中列出的 L-DOPA 的潜在副作用。 不良事件将通过在每次访问时询问参与者来引发。 如果参与者在两次访问之间有任何医疗问题，也将建议他们致电该网站。

研究人员还将利用这项研究来检查左旋多巴是否对“湿性”AMD 的视力和病理性视网膜变化有积极影响。 要评估的参数是最佳校正 ETDRS 视力、光谱域光学相干断层扫描 (SD OCT) 的黄斑厚度、直接视网膜检查的新鲜血液（出血）或主观视力下降。

左旋多巴和卡比多巴的药理学：

L-DOPA 由酪氨酸 3-单加氧酶（酪氨酸酶）对酪氨酸进行 3-羟基化形成。 (18) L-DOPA 的主要代谢途径是通过氨基酸脱羧酶脱羧生成多巴胺，多巴胺是其大部分（但不是全部）药理作用和毒性的原因。 当卡比多巴与左旋多巴一起给药时，左旋多巴和中枢神经系统 (CNS) 左旋多巴的全身水平从给药剂量的约 1% 增加到约 4%。 左旋多巴从体循环自由进入视网膜和大脑，但多巴胺和卡比多巴则不然。 当卡比多巴与左旋多巴一起给药时，不良事件显着减少，因为左旋多巴的毒性代谢物多巴胺的全身水平显着降低。 在大多数患者中，25 毫克卡比多巴足以将 100 毫克左旋多巴的副作用（主要是恶心）控制 90%。

L-DOPA 是 RPE 细胞中 GPR143 的天然配体。 研究人员的意图是增加可用于 RPE 表面受体 (GPR 143) 的左旋多巴，同时最大限度地减少外周毒性。 这个概念是独一无二的，因为 L-DOPA 的所有其他用途都依赖于 CNS 将 L-DOPA 转化为多巴胺，以产生预期的效果。

过量的 VEGF 是视网膜新生血管形成和“湿性”AMD 中其他视网膜病理变化的介质。 眼内注射抗 VEGF 抗体是“湿性”AMD 的护理标准。 包括 Lim 等人在内的几篇出版物表明，通过仔细监测湿性 AMD 患者的视力和视网膜，如果没有进展，则延迟开始抗 VEGF 治疗长达4周。 将每周监测一次患者，最多 4 周，以了解开始抗 VEGF 注射的适应症。

抗 VEGF 注射的标准

这将基于： ETDRS 视力的每周评估（比上次访问减少 5 个字母）；黄斑厚度增加（与通过 OCT 测量的正常和之前就诊相比）；直接视网膜检查发现新血（出血）；或主观视力下降。 如果满足任何这些标准，或者如果眼科医生认为患者需要抗 VEGF 治疗，则患者将进行抗 VEGF 眼内注射。 如果在第 2、3 或 4 次就诊时不符合这些标准，经患者同意，将不进行抗 VEGF 注射，并在 1 周内重新评估患者。 如果患者之前没有接受过抗 VEGF 注射，他们将在第 4 周结束时接受抗 VEGF 注射。 每当患者接受第一次抗 VEGF 注射时，该协议的参与将结束。 届时，患者将能够参加研究 0002，卡比多巴-左旋多巴治疗新生血管性 AMD 的概念验证和剂量范围研究。

治疗：

随机分配到卡比多巴-左旋多巴 25-100 mg 片剂 hs 或卡比多巴-左旋多巴 25-100 mg 片剂，每天 3 次，早上，晚饭和 hs。 第二种给药方案相当于帕金森病患者卡比多巴-左旋多巴的中等剂量（左旋多巴每日最大剂量 200-800 mg）。

参与者人数：最多 52 人完成，使用随机数表随机分配。

知情同意书将在第一次访问时完成。 持续时间：长达 32 天的治疗。 访问将以 5-8 天的间隔进行。 入组和治疗的总体试验持续时间（每周筛查 5 名患者）约为 10 个月。

主要终点：卡比多巴-左旋多巴治疗对 ETDRS 视力的统计学显着改善（5 个字母）。

测量：

访问 1 时的人口统计数据；第 1 次就诊时的病史和体格检查；第 1 次就诊时的心电图 (ECG)、全血细胞计数 (CBC)、Chem 20 和 HbA1C；第 1、2、3、4 和 5 次访问时的生命体征；访问 1、2、3、4 和 5 时不良事件的非定向评估。访问 1、2、3、4、5 时的 SD OCT；第 2、3、4 和 5 次就诊时的药片计数；

统计：每只手臂和比较手臂的独立变量方差分析：

ETDRS 视力、中央视网膜（黄斑）厚度、出血的存在和抗 VEGF 眼内注射开始前的治疗持续时间。