Carbidopa-levodopa bij neovasculaire AMD

Leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (AMD) is de meest voorkomende oorzaak van blindheid bij personen ouder dan 50 jaar in de ontwikkelde wereld. LMD komt vaker voor naarmate mensen ouder worden en komt vaker voor bij licht gepigmenteerde personen. AMD komt vaker voor bij patiënten met de ziekte van Parkinson dan bij patiënten zonder. De AREDS-voedingssupplementen zijn effectief in het vertragen van de voortgang van intermediaire AMD(5). De meeste AMD is "droge AMD", die relatief langzaam vordert en het gezichtsvermogen kan schaden, maar meestal niet leidt tot wettelijke blindheid. Er zijn twee vormen van AMD, "natte AMD" en geografische atrofie (GA), die een ernstiger gezichtsverlies kunnen veroorzaken. In totaal komen ze voor bij ongeveer 25% van de patiënten met AMD. Natte AMD is het gevolg van nieuwe groei van abnormale bloedvaten onder het netvlies. Aangenomen wordt dat de nieuwe bloedvaten het gevolg zijn van een overmatige afgifte van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) door de retinale pigmentepitheelcellen (RPE). Natte AMD wordt nu effectief behandeld met intraoculaire injecties van VEGF-remmers. Geografische atrofie, de andere vorm van geavanceerde AMD, vertegenwoordigt de focale dood van de RPE-cellen en het bovenliggende neurosensorische netvlies. Er is momenteel geen behandeling voor GA. Vermoed wordt dat GA gedeeltelijk te wijten is aan een plaatselijke ontstekingsreactie, schade aan RPE-cellen en verlies van RPE-celfunctie. Er kan ook worden gespeculeerd dat stimulatie van RPE-cellen om een ​​krachtige neurotrofe factor vrij te maken, pigmentepitheel-afgeleide factor (PEDF), de progressie van GA kan vertragen.

In 2008 identificeerde Dr. Brian McKay een receptor, G-eiwit-gekoppelde receptor #143 (GPR143), op het oppervlak van RPE-cellen en ontdekte dat L-DOPA de natuurlijke ligand of stimulator van GPR143 was. Dr. McKay toonde aan dat behandeling van RPE-cellen met exogeen L-DOPA resulteerde in het vrijkomen van extra PEDF. In daaropvolgend werk toonde de groep van Dr. McKay ook aan dat L-DOPA-stimulatie van PEDF in RPE-cellen ook geassocieerd was met een afname van VEGF. Dr. McKay veronderstelde dus dat exogeen L-DOPA het begin van AMD of progressie naar natte AMD zou kunnen voorkomen.

In 2015 publiceerden Dr. McKay en zijn medewerkers een paper waaruit bleek dat patiënten die met L-DOPA waren behandeld, een vertraging van 8 jaar hadden in het begin van AMD, in vergelijking met patiënten die niet met L-DOPA waren behandeld. Bovendien deden degenen die AMD hadden en natte AMD ontwikkelden dit 5 jaar later dan degenen zonder voorgeschiedenis van L-DOPA-behandeling. L-DOPA is een tussenproduct in de pigmentatieroute. Dr. McKay en zijn medewerkers suggereerden dat de reden dat donker gepigmenteerde rassen niet zo vaak AMD krijgen als lichter gepigmenteerde rassen, is dat ze meer pigment produceren, en dus meer L-DOPA om GPR143 op RPE-cellen te stimuleren. Volgens deze hypothese geven de gestimuleerde RPE-cellen PEDF af en verminderen ze VEGF, die samen verantwoordelijk zijn voor het beschermende effect.

Aangezien er geen gevestigde diermodellen zijn voor AMD en L-DOPA een goed veiligheidsprofiel heeft bij gezonde vrijwilligers en patiënten met de ziekte van Parkinson, stellen de onderzoekers een prospectief experiment voor om de veiligheid en verdraagbaarheid van L-DOPA te bepalen in een patiëntenpopulatie. met AMD. De deelnemers zullen tijdens het toestemmingsproces op de hoogte worden gebracht van mogelijke bijwerkingen van L-DOPA, die worden vermeld in de geïnformeerde toestemming. Bijwerkingen zullen worden uitgelokt door de deelnemers bij elk bezoek te ondervragen. De deelnemers wordt ook geadviseerd om de site te bellen als ze tussen de bezoeken door een medisch probleem hebben.

De onderzoekers zullen deze studie ook gebruiken om te onderzoeken of L-DOPA een positief effect heeft op de gezichtsscherpte en pathologische veranderingen in het netvlies van "natte" AMD. De te evalueren parameters zijn best gecorrigeerde ETDRS-gezichtsscherpte, maculaire dikte door spectrale domein optische coherentietomografie (SD OCT), nieuw bloed (bloeding) door direct netvliesonderzoek of subjectieve afname van het gezichtsvermogen.

Farmacologie van L-DOPA en carbidopa:

L-DOPA wordt gevormd door 3-hydroxylering van tyrosine door tyrosine-3-monooxygenase (tyrosinase).(18) De primaire metabole route van L-DOPA is decarboxylering door aminozuurdecarboxylase tot dopamine, dat verantwoordelijk is voor de meeste, maar niet alle, farmacologische effecten en toxiciteit. Wanneer carbidopa wordt toegediend met L-DOPA, stijgen de systemische niveaus van L-DOPA dubbel en L-DOPA in het centrale zenuwstelsel (CZS) van ongeveer 1% van de toegediende dosis tot ongeveer 4%. Levodopa passeert vrijelijk van de systemische circulatie naar het netvlies en de hersenen, maar dopamine en carbidopa niet. Bijwerkingen nemen aanzienlijk af wanneer carbidopa samen met L-DOPA wordt toegediend, omdat de systemische niveaus van de toxische metaboliet van L-DOPA, dopamine, aanzienlijk worden verlaagd. Bij de meeste patiënten is 25 mg carbidopa voldoende om de bijwerkingen van 100 mg L-DOPA, voornamelijk misselijkheid, met 90% onder controle te houden.

L-DOPA is de natuurlijke ligand voor GPR143 in de RPE-cellen. De bedoeling van de onderzoekers is om de L-DOPA die beschikbaar is voor RPE-oppervlaktereceptoren (GPR 143) te vergroten en tegelijkertijd de perifere toxiciteit te minimaliseren. Dit concept is uniek, omdat alle andere toepassingen van L-DOPA afhankelijk zijn van de CZS-omzetting van L-DOPA in dopamine om het gewenste effect te bereiken.

Overtollig VEGF is de bemiddelaar van de retinale neovascularisatie en andere pathologische veranderingen in het netvlies bij "natte" AMD. Intraoculaire injecties van anti-VEGF-antilichamen zijn de standaardbehandeling bij "natte" AMD. Verschillende publicaties, waaronder Lim et al, tonen aan dat bij zorgvuldige controle van de gezichtsscherpte en het netvlies van patiënten met natte LMD, als er geen progressie is, er geen nadelige gevolgen op de lange termijn zijn van het uitstellen van de start van anti-VEGF-therapie tot maximaal 4 weken. De patiënten zullen met tussenpozen van een week gedurende maximaal 4 weken worden gecontroleerd op indicaties voor het starten van anti-VEGF-injecties.

Criteria voor anti-VEGF-injecties

Dit zal gebaseerd zijn op: wekelijkse evaluatie van de ETDRS-gezichtsscherpte (afname van 5 letters ten opzichte van vorig bezoek); verhoogde maculaire dikte (vergeleken met normaal en vorig bezoek zoals gemeten door OCT; nieuw bloed (bloeding) bij direct netvliesonderzoek; of subjectieve afname van het gezichtsvermogen. Als aan een van deze criteria wordt voldaan, of als de oogarts van mening is dat de patiënt anti-VEGF-therapie nodig heeft, krijgt de patiënt een intraoculaire anti-VEGF-injectie. Als aan geen van deze criteria wordt voldaan bij bezoeken 2, 3 of 4, zal met instemming van de patiënt geen anti-VEGF-injectie worden gedaan en zal de patiënt binnen 1 week opnieuw worden beoordeeld. De patiënten krijgen aan het einde van de 4e week een anti-VEGF-injectie, als ze die niet eerder hebben gekregen. Telkens wanneer een patiënt de eerste anti-VEGF-injectie krijgt, wordt deelname aan dit protocol beëindigd. Op dat moment kan de patiënt zich inschrijven voor Studie 0002, Proof of Concept en Dose Ranging Study van carbidopa-levodopa bij neovasculaire AMD.

behandelingen:

Gerandomiseerde toewijzing aan carbidopa-levodopa 25-100 mg tabletten gedoseerd hs of carbidopa-levodopa 25-100 mg tabletten driemaal daags gedoseerd, 's ochtends, bij het avondeten en hs. Het tweede doseringsschema is het equivalent van een matige dosis carbidopa-levodopa bij patiënten met de ziekte van Parkinson (maximale dagelijkse dosis levodopa 200-800 mg).

Aantal deelnemers: maximaal 52 voltooid, gerandomiseerd met behulp van een tabel met willekeurige getallen.

Geïnformeerde toestemming zal worden ingevuld bij het eerste bezoek. Duur: tot 32 dagen behandeling. Bezoeken vinden plaats met tussenpozen van 5-8 dagen. De totale duur van het onderzoek voor inschrijving en behandeling, waarbij 5 patiënten per week worden gescreend, zal ongeveer 10 maanden zijn.

Primair eindpunt: een statistisch significante verbetering (5 letters) door behandeling met carbidopa-levodopa in ETDRS-gezichtsscherpte.

Afmetingen:

Demografische gegevens bij bezoek 1; Medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek bij bezoek 1; Elektrocardiogram (ECG), volledig bloedbeeld (CBC), Chem 20 en HbA1C bij bezoek 1; Vitale functies bij bezoeken 1,2,3,4 en 5; Niet-gerichte beoordeling van bijwerkingen bij bezoeken 1,2,3,4 en 5. SD OCT bij bezoeken 1,2,3,4,5; Aantal pillen bij bezoek 2,3,4 en 5;

Statistieken: analyse van variantie met onafhankelijke variabelen voor elke arm en vergelijkende armen:

ETDRS-gezichtsscherpte, dikte van het centrale netvlies (macula), aanwezigheid van bloeding en duur van de behandeling voorafgaand aan de start van intraoculaire anti-VEGF-injecties.