Karbidopa-levodopa u neovaskulární AMD

Věkem podmíněná makulární degenerace (VPMD) je nejčastější příčinou slepoty u jedinců starších 50 let v rozvinutém světě. AMD se stává častější, jak lidé stárnou, a je častější u lehce pigmentovaných jedinců. VPMD se objevuje častěji u pacientů s Parkinsonovou chorobou než u pacientů bez ní. Výživové doplňky AREDS účinně zpomalují progresi středně pokročilé AMD(5). Většina AMD je „suchá AMD“, která postupuje relativně pomalu a může zhoršit vidění, ale obvykle nevede k právní slepotě. Existují dvě formy AMD, „vlhká AMD“ a geografická atrofie (GA), které mohou způsobit hlubší ztrátu zraku. V souhrnu se vyskytují asi u 25 % pacientů s AMD. Vlhká AMD je způsobena novým růstem abnormálních krevních cév pod sítnicí. Předpokládá se, že nové krevní cévy jsou způsobeny nadměrným uvolňováním vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) buňkami retinálního pigmentového epitelu (RPE). Vlhká AMD je nyní účinně léčena intraokulárními injekcemi inhibitorů VEGF. Geografická atrofie, další forma pokročilé AMD, představuje fokální smrt RPE buněk a překrývající neurosenzorické sítnice. V současnosti neexistuje žádná léčba GA. Existuje podezření, že GA je částečně způsobena lokalizovanou zánětlivou reakcí, poškozením RPE buněk a ztrátou funkce RPE buněk. Lze také spekulovat, že stimulace buněk RPE k uvolnění silného neurotrofického faktoru, faktoru odvozeného z pigmentového epitelu (PEDF), může zpomalit progresi GA.

V roce 2008 Dr. Brian McKay identifikoval receptor, receptor spřažený s G proteinem #143 (GPR143), na povrchu buněk RPE a zjistil, že L-DOPA je přirozeným ligandem nebo stimulátorem GPR143. Dr. McKay ukázal, že ošetření buněk RPE exogenní L-DOPA vedlo k uvolnění dalšího PEDF. V následné práci skupina Dr. McKaye také ukázala, že L-DOPA stimulace PEDF v buňkách RPE byla také spojena s poklesem VEGF. Dr. McKay tedy předpokládal, že exogenní L-DOPA může zabránit nástupu AMD nebo progresi do vlhké AMD.

V roce 2015 Dr. McKay a jeho spolupracovníci publikovali práci, která ukázala, že u pacientů, kteří byli léčeni L-DOPA, došlo ke zpoždění nástupu AMD o 8 let ve srovnání s pacienty, kteří nebyli léčeni L-DOPA. Navíc ti, kteří měli AMD a pokračovali v rozvoji vlhké AMD, tak učinili o 5 let později než ti, kteří v minulosti neléčili L-DOPA. L-DOPA je meziprodukt v dráze pigmentace. Dr. McKay a jeho spolupracovníci navrhli, že důvodem, proč tmavě pigmentované rasy nedosahují AMD zdaleka tak často jako světleji pigmentované rasy, je to, že produkují více pigmentu, a tedy více L-DOPA pro stimulaci GPR143 na buňkách RPE. Podle této hypotézy stimulované RPE buňky uvolňují PEDF a snižují VEGF, což jsou společně zodpovědné za ochranný účinek.

Protože neexistují žádné zavedené zvířecí modely pro AMD a L-DOPA má dobrý bezpečnostní profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s Parkinsonovou chorobou, navrhují výzkumníci prospektivní experiment ke stanovení bezpečnosti a snášenlivosti L-DOPA v populaci pacientů s AMD. Účastníci budou během procesu souhlasu upozorněni na potenciální vedlejší účinky L-DOPA, které jsou uvedeny v informovaném souhlasu. Nežádoucí účinky budou vyvolány dotazováním účastníků při každé návštěvě. Účastníkům bude také doporučeno, aby zavolali na místo, pokud mají mezi návštěvami nějaké zdravotní problémy.

Vyšetřovatelé využijí tuto studii také ke zkoumání, zda má L-DOPA pozitivní vliv na zrakovou ostrost a patologické změny sítnice „vlhké“ AMD. Parametry, které mají být hodnoceny, jsou nejlépe korigovaná ETDRS zraková ostrost, tloušťka makuly pomocí optické koherentní tomografie se spektrální doménou (SD OCT), nová krev (krvácení) přímým vyšetřením sítnice nebo subjektivní pokles vidění.

Farmakologie L-DOPA a karbidopy:

L-DOPA vzniká 3-hydroxylací tyrosinu tyrosin-3-monooxygenázou (tyrosinázou).(18) Primární metabolickou cestou L-DOPA je dekarboxylace aminokyselinovou dekarboxylázou na dopamin, který je odpovědný za většinu, ale ne všechny, jeho farmakologických účinků a toxicity. Když je karbidopa podávána s L-DOPA, systémové hladiny dvojité L-DOPA a L-DOPA centrálního nervového systému (CNS) se zvyšují z přibližně 1 % podané dávky na přibližně 4 %. Levodopa volně přechází ze systémového oběhu do sítnice a mozku, ale dopamin a karbidopa nikoli. Nežádoucí účinky jsou výrazně sníženy, když je karbidopa podávána s L-DOPA, protože systémové hladiny toxického metabolitu L-DOPA, dopaminu, jsou výrazně sníženy. U většiny pacientů stačí 25 mg karbidopy ke kontrole vedlejších účinků 100 mg L-DOPA, především nevolnosti, o 90 %.

L-DOPA je přirozený ligand pro GPR143 v buňkách RPE. Záměrem výzkumníků je zvýšit L-DOPA dostupnou pro povrchové receptory RPE (GPR 143) při minimalizaci periferní toxicity. Tento koncept je jedinečný, protože všechna ostatní použití L-DOPA spoléhají na CNS konverzi L-DOPA na dopamin, aby se dosáhlo požadovaného účinku.

Nadbytek VEGF je mediátorem neovaskularizace sítnice a dalších patologických změn sítnice u "vlhké" AMD. Nitrooční injekce protilátek proti VEGF jsou standardem péče u „vlhké“ AMD. Několik publikací, včetně Lima et al., ukazuje, že při pečlivém sledování zrakové ostrosti a sítnice pacientů s vlhkou AMD, pokud nedojde k progresi, nedochází k dlouhodobým nepříznivým následkům odložení zahájení anti-VEGF terapie až 4 týdny. Pacienti budou sledováni v týdenních intervalech po dobu až 4 týdnů z hlediska indikací pro zahájení injekcí anti-VEGF.

Kritéria pro anti-VEGF injekce

To bude založeno na: týdenním hodnocení zrakové ostrosti ETDRS (snížení o 5 písmen oproti předchozí návštěvě); zvýšená tloušťka makuly (ve srovnání s normální a předchozí návštěvou měřenou pomocí OCT; nová krev (krvácení) při přímém vyšetření sítnice; nebo subjektivní snížení vidění. Pokud je splněno kterékoli z těchto kritérií nebo pokud podle názoru oftalmologa pacient vyžaduje léčbu anti-VEGF, bude pacientovi podána nitrooční injekce proti VEGF. Pokud při návštěvách 2, 3 nebo 4 není splněno žádné z těchto kritérií, se souhlasem pacienta nebude injekce anti-VEGF provedena a pacient bude znovu zhodnocen za 1 týden. Pacienti dostanou injekci anti-VEGF na konci 4. týdne, pokud ji nedostali dříve. Kdykoli pacient dostane první injekci anti-VEGF, účast v tomto protokolu skončí. V tomto okamžiku se pacient bude moci zapsat do studie 0002, Proof of Concept and Dose Range Study karbidopy-levodopa u neovaskulární AMD.

Léčba:

Randomizované přiřazení k tabletám karbidopa-levodopa 25-100 mg podávané hs nebo karbidopa-levodopa 25-100 mg tablety podávané 3krát denně, ráno, s večeří a hs. Druhý dávkovací režim je ekvivalentem střední dávky karbidopy-levodopy u pacientů s Parkinsonovou nemocí (maximální denní dávka levodopy 200-800 mg).

Počet účastníků: Dokončeno až 52, náhodně vybráno pomocí tabulky náhodných čísel.

Informovaný souhlas bude vyřízen při první návštěvě. Doba trvání: až 32 dní léčby. Návštěvy budou probíhat v 5-8 denních intervalech. Celková doba trvání studie pro zařazení a léčbu, screening 5 pacientů týdně, bude přibližně 10 měsíců.

Primární cíl: Statisticky významné zlepšení (5 písmen) při léčbě karbidopou-levodopou v ETDRS zrakové ostrosti.

Měření:

Demografie při návštěvě 1; anamnéza a fyzikální vyšetření při návštěvě 1; Elektrokardiogram (EKG), kompletní krevní obraz (CBC), Chem 20 a HbA1C při návštěvě 1; Vitální funkce při návštěvách 1, 2, 3, 4 a 5; Neřízené hodnocení nežádoucích účinků při návštěvách 1,2,3,4 a 5. SD OCT při návštěvách 1,2,3,4,5; počet pilulek při návštěvách 2, 3, 4 a 5;

Statistika: Analýza rozptylu s nezávislými proměnnými pro každé rameno a porovnání ramen:

ETDRS zraková ostrost, tloušťka centrální sítnice (makulární), přítomnost krvácení a délka léčby před zahájením anti VEGF intraokulárních injekcí.