- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT03022318
Carbidopa-levodopa nell'AMD neovascolare
Effetti a breve termine della carbidopa-levodopa nell'AMD neovascolare
Da 3 grandi database di pazienti, i pazienti con diagnosi di AMD che non hanno mai assunto farmaci contenenti levodopa (L-DOPA) hanno un'età media alla diagnosi di 71 anni. I pazienti che sono stati trattati con farmaci contenenti L-DOPA hanno un'età media alla diagnosi di AMD di 79 anni.
L-DOPA si lega a GPR143 nell'epitelio pigmentato retinico e rilascia PEDF, che protegge la retina e sottoregola il VEGF, che è la causa della neovascolarizzazione.
Gli investigatori valuteranno la sicurezza e la tollerabilità della carbidopa-levodopa nei pazienti con AMD neovascolare e misureranno gli effetti sull'acuità visiva e sulle anomalie retiniche dovute all'AMD "umida" (neovascolare).
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
La degenerazione maculare legata all'età (AMD) è la causa più comune di cecità, negli individui di età superiore ai 50 anni, nel mondo sviluppato. L'AMD diventa più comune con l'avanzare dell'età ed è più comune negli individui leggermente pigmentati. AMD appare più comune nei pazienti con malattia di Parkinson, rispetto a quelli senza. Gli integratori alimentari AREDS sono efficaci nel rallentare la progressione dell'AMD intermedia(5). La maggior parte della AMD è "AMD secca", che progredisce relativamente lentamente e può compromettere la vista, ma di solito non porta alla cecità legale. Esistono due forme di AMD, "AMD umida" e atrofia geografica (GA), che possono causare una perdita della vista più profonda. Complessivamente si verificano in circa il 25% dei pazienti con AMD. La AMD umida è dovuta alla nuova crescita di vasi sanguigni anomali sotto la retina. Si ritiene che i nuovi vasi sanguigni siano dovuti a un rilascio eccessivo di fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) da parte delle cellule dell'epitelio pigmentato retinico (RPE). L'AMD umida viene ora efficacemente trattata con iniezioni intraoculari di inibitori del VEGF. L'atrofia geografica, l'altra forma di AMD avanzata, rappresenta la morte focale delle cellule RPE e della sovrastante retina neurosensoriale. Non esiste un trattamento attuale per GA. Si sospetta che l'AG sia dovuto in parte a una risposta infiammatoria localizzata, al danno delle cellule RPE e alla perdita della funzione delle cellule RPE. Si può anche ipotizzare che la stimolazione delle cellule RPE a rilasciare un potente fattore neurotrofico, il fattore derivato dall'epitelio pigmentato (PEDF), possa rallentare la progressione dell'AG.
Nel 2008, il Dr. Brian McKay ha identificato un recettore, il recettore n. 143 (GPR143) accoppiato a proteine G, sulla superficie delle cellule RPE e ha scoperto che la L-DOPA era il ligando naturale o stimolatore del GPR143. Il dottor McKay ha dimostrato che il trattamento delle cellule RPE con L-DOPA esogena ha provocato il rilascio di PEDF aggiuntivo. In un lavoro successivo il gruppo del dott. McKay ha anche dimostrato che la stimolazione L-DOPA del PEDF nelle cellule RPE era anche associata a una diminuzione del VEGF. Pertanto, il dottor McKay ha ipotizzato che la L-DOPA esogena possa prevenire l'insorgenza dell'AMD o la progressione verso l'AMD essudativa.
Nel 2015, il dottor McKay e i suoi collaboratori hanno pubblicato un documento che mostrava che i pazienti che erano stati trattati con L-DOPA avevano un ritardo nell'insorgenza dell'AMD di 8 anni, rispetto ai pazienti che non erano stati trattati con L-DOPA. Inoltre, coloro che avevano AMD e hanno sviluppato AMD umida, lo hanno fatto 5 anni dopo rispetto a quelli senza storia di trattamento con L-DOPA. L-DOPA è un intermedio nel percorso della pigmentazione. Il dottor McKay e i suoi collaboratori hanno suggerito che il motivo per cui le razze con pigmentazione scura non hanno la AMD così frequentemente come le razze con pigmentazione più chiara, è che producono più pigmento, e quindi più L-DOPA per stimolare il GPR143 sulle cellule RPE. Secondo questa ipotesi, le cellule RPE stimolate rilasciano PEDF e diminuiscono il VEGF, che insieme sono responsabili dell'effetto protettivo.
Poiché non esistono modelli animali consolidati per l'AMD e la L-DOPA ha un buon profilo di sicurezza nei volontari sani e nei pazienti con malattia di Parkinson, gli investigatori propongono un esperimento prospettico per determinare la sicurezza e la tollerabilità della L-DOPA, in una popolazione di pazienti con AMD. I partecipanti saranno messi a conoscenza dei potenziali effetti collaterali di L-DOPA, che sono elencati nel Consenso informato, durante il processo di consenso. Gli eventi avversi saranno suscitati interrogando i partecipanti ad ogni visita. Ai partecipanti verrà inoltre consigliato di chiamare il sito, in caso di problemi medici tra una visita e l'altra.
Gli investigatori utilizzeranno anche questo studio per esaminare se L-DOPA ha un effetto positivo sull'acuità visiva e sui cambiamenti patologici della retina dell'AMD "umida". I parametri da valutare sono l'acuità visiva ETDRS meglio corretta, lo spessore maculare mediante tomografia a coerenza ottica del dominio spettrale (SD OCT), sangue nuovo (emorragia) mediante esame retinico diretto o diminuzione soggettiva della vista.
Farmacologia di L-DOPA e carbidopa:
La L-DOPA è formata dalla 3-idrossilazione della tirosina da parte della tirosina-3-monoossigenasi (tirosinasi).(18) La via metabolica primaria della L-DOPA è la decarbossilazione da parte dell'amminoacido decarbossilasi a dopamina, che è responsabile della maggior parte, ma non di tutti, dei suoi effetti farmacologici e della sua tossicità. Quando la carbidopa viene somministrata con L-DOPA, i livelli sistemici di L-DOPA doppia e di L-DOPA nel sistema nervoso centrale (SNC) aumentano da circa l'1% della dose somministrata a circa il 4%. La levodopa passa liberamente dalla circolazione sistemica alla retina e al cervello, ma la dopamina e la carbidopa no. Gli eventi avversi sono notevolmente ridotti quando la carbidopa viene somministrata con L-DOPA, poiché i livelli sistemici del metabolita tossico della L-DOPA, la dopamina, sono notevolmente ridotti. Nella maggior parte dei pazienti, 25 mg di carbidopa sono sufficienti per controllare del 90% gli effetti collaterali di 100 mg di L-DOPA, principalmente nausea.
L-DOPA è il ligando naturale per GPR143 nelle cellule RPE. L'intento degli investigatori è quello di aumentare la L-DOPA disponibile per i recettori di superficie RPE (GPR 143) riducendo al minimo la tossicità periferica. Questo concetto è unico, perché tutti gli altri usi di L-DOPA si basano sulla conversione del SNC di L-DOPA in dopamina, al fine di produrre l'effetto desiderato.
L'eccesso di VEGF è il mediatore della neovascolarizzazione retinica e di altri cambiamenti patologici retinici nell'AMD "umida". Le iniezioni intraoculari di anticorpi anti-VEGF sono lo standard di cura nella AMD "umida". Diverse pubblicazioni, tra cui Lim et al, mostrano che con un attento monitoraggio dell'acuità visiva e della retina dei pazienti con AMD umida, se non c'è progressione, non ci sono conseguenze avverse a lungo termine nel ritardare l'inizio della terapia anti-VEGF fino a 4 settimane. I pazienti saranno monitorati a intervalli settimanali, per un massimo di 4 settimane, per le indicazioni per l'inizio delle iniezioni anti-VEGF.
Criteri per le iniezioni anti-VEGF
Questo si baserà su: valutazione settimanale dell'acuità visiva ETDRS (diminuzione di 5 lettere dalla visita precedente); aumento dello spessore maculare (rispetto alla visita normale e precedente misurata dall'OCT; nuovo sangue (emorragia) all'esame diretto della retina; o diminuzione soggettiva della vista. Se uno qualsiasi di questi criteri viene soddisfatto o se, secondo l'opinione dell'oftalmologo, il paziente richiede una terapia anti-VEGF, il paziente verrà sottoposto a un'iniezione intraoculare anti-VEGF. Se nessuno di questi criteri viene soddisfatto alle visite 2, 3 o 4, con l'accordo del paziente, l'iniezione di anti-VEGF non verrà eseguita e il paziente verrà rivalutato in 1 settimana. I pazienti riceveranno un'iniezione anti-VEGF alla fine della 4a settimana, se non l'hanno ricevuta prima. Ogni volta che un paziente riceve la prima iniezione anti-VEGF, la partecipazione a questo protocollo terminerà. A quel punto, il paziente potrà iscriversi allo Studio 0002, Proof of Concept and Dose Ranging Study of carbidopa-levodopa in Neovascular AMD.
Trattamenti:
Assegnazione randomizzata a compresse di carbidopa-levodopa 25-100 mg dosate hs o compresse di carbidopa-levodopa 25-100 mg dosate 3 volte al giorno, al mattino, con cena e hs. Il secondo regime posologico è l'equivalente di una dose moderata di carbidopa-levodopa nei pazienti con malattia di Parkinson (dose massima giornaliera di levodopa 200-800 mg).
Numero di partecipanti: fino a 52 completati, randomizzati utilizzando una tabella di numeri casuali.
Il consenso informato sarà completato alla prima visita. Durata: fino a 32 giorni di trattamento. Le visite avverranno a intervalli di 5-8 giorni. La durata complessiva dello studio per l'arruolamento e il trattamento, con lo screening di 5 pazienti a settimana, sarà di circa 10 mesi.
Endpoint primario: un miglioramento statisticamente significativo (5 lettere) del trattamento con carbidopa-levodopa nell'acuità visiva ETDRS.
Misure:
Dati demografici alla visita 1; Anamnesi ed esame fisico alla visita 1; Elettrocardiogramma (ECG), emocromo completo (CBC), Chem 20 e HbA1C alla Visita 1; Segni vitali alle visite 1,2,3,4 e 5; Valutazione non diretta degli eventi avversi alle Visite 1,2,3,4 e 5. SD OCT alle Visite 1,2,3,4,5; Conteggio delle pillole alle visite 2,3,4 e 5;
Statistiche: analisi della varianza con variabili indipendenti per ciascun braccio e confronto dei bracci:
ETDRS acuità visiva, spessore retinico centrale (maculare), presenza di emorragia e durata del trattamento prima dell'inizio delle iniezioni intraoculari anti VEGF.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
Arizona
-
Tucson, Arizona, Stati Uniti, 85712
- Robert W Snyder, MD, PhD, PC
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Una diagnosi di AMD con neovascolarizzazione coroidale (CNV) in un occhio;
- Non precedentemente trattato con iniezioni anti-VEGF;
- AMD normale o secca di qualsiasi grado nel secondo occhio;
- Età 50-85 anni;
- Disponibilità a mantenere integratori vitaminici AREDS durante lo studio, o rimanere senza questi integratori per la durata dello studio, se non li assume prima dello studio;
Consenso informato firmato.
-
Criteri di esclusione:
- Qualsiasi uso corrente di farmaci contenenti L-DOPA o farmaci agonisti della dopamina, o qualsiasi uso pianificato di uno qualsiasi di questi agenti, ad eccezione del farmaco in studio, durante lo studio;
- Uso concomitante di inibitori delle monoaminossidasi (MAO);
- Qualsiasi condizione oculare, malattia o storia di trauma in entrambi gli occhi, che può compromettere la vista, ad eccezione della cataratta o della chirurgia della cataratta;
- BCVA inferiore a 20/160 nell'occhio migliore;
- AMD umida nel secondo occhio;
- Condizioni neurologiche che possono compromettere la vista;
- Morbo di Parkinson;
- Ipotensione ortostatica significativa, definita come un calo della pressione arteriosa sistolica, subito dopo il passaggio dalla posizione supina a quella eretta, di >19 mmHg, o un calo sintomatico della pressione arteriosa sistolica, immediatamente dopo il passaggio dalla posizione supina a quella eretta;
- Anomalie significative dell'ECG, secondo il giudizio dello sperimentatore;
- Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR)
- Enzimi epatici >3 volte il limite superiore della norma;
- HbA1C >9,0;
- Qualsiasi altra anomalia di laboratorio significativa, secondo il giudizio dello Sperimentatore;
- Donne in età fertile;
- Emorragia retinica nota;
Soggetti che non parlano correntemente l'inglese.
-
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
---|---|
Sperimentale: una volta al giorno
carbidopa-levodopa 25-100 mg compresse una volta al giorno hs fino a 32 giorni
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Vedere le descrizioni del braccio/gruppo
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Sperimentale: 3 volte al giorno
carbidopa-levodopa 25-100 mg compresse 3 volte al giorno, al mattino, durante la cena e ogni ora fino a 32 giorni
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Vedere le descrizioni del braccio/gruppo
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Cambiamento dell'acuità visiva ETDRS
Lasso di tempo: Dall'inizio dello studio alla prima iniezione anti-VEGF (8-32 giorni)
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Lo studio terminerà dopo la prima iniezione anti-VEGF, che può avvenire 1,2,3 o 4 settimane dopo l'inizio dello studio
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Dall'inizio dello studio alla prima iniezione anti-VEGF (8-32 giorni)
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Variazione dello spessore centrale della retina (maculare).
Lasso di tempo: Dall'inizio dello studio alla prima iniezione anti-VEGF (8-32 giorni)
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Spessore retinico centrale misurato da SD OCT
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Dall'inizio dello studio alla prima iniezione anti-VEGF (8-32 giorni)
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Nuovo sangue retinico (emorragia)
Lasso di tempo: Dall'inizio dello studio alla prima iniezione anti-VEGF (8-32 giorni)
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Sangue visibile all'esame diretto della retina
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Dall'inizio dello studio alla prima iniezione anti-VEGF (8-32 giorni)
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Trattamento degli eventi avversi emergenti
Lasso di tempo: Dall'inizio dello studio alla prima iniezione anti-VEGF (8-32 giorni)
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Segni vitali, visite oculistiche ed eventi avversi soggettivi non diretti
|
Dall'inizio dello studio alla prima iniezione anti-VEGF (8-32 giorni)
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Robert W Snyder, MD, PhD, Robert W Snyder, MD, PhD, PC
- Direttore dello studio: Timothy C Fagan, MD, Robert W Snyder, MD, PhD, PC
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Resnikoff S, Pascolini D, Etya'ale D, Kocur I, Pararajasegaram R, Pokharel GP, Mariotti SP. Global data on visual impairment in the year 2002. Bull World Health Organ. 2004 Nov;82(11):844-51. Epub 2004 Dec 14.
- Jager RD, Mieler WF, Miller JW. Age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2606-17. doi: 10.1056/NEJMra0801537. No abstract available. Erratum In: N Engl J Med. 2008 Oct 16;359(16): 1736.
- Bressler SB, Munoz B, Solomon SD, West SK; Salisbury Eye Evaluation (SEE) Study Team. Racial differences in the prevalence of age-related macular degeneration: the Salisbury Eye Evaluation (SEE) Project. Arch Ophthalmol. 2008 Feb;126(2):241-5. doi: 10.1001/archophthalmol.2007.53.
- Ferrara N. Vascular endothelial growth factor and age-related macular degeneration: from basic science to therapy. Nat Med. 2010 Oct;16(10):1107-11. doi: 10.1038/nm1010-1107. No abstract available.
- Lopez VM, Decatur CL, Stamer WD, Lynch RM, McKay BS. L-DOPA is an endogenous ligand for OA1. PLoS Biol. 2008 Sep 30;6(9):e236. doi: 10.1371/journal.pbio.0060236.
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- Brilliant MH, Vaziri K, Connor TB Jr, Schwartz SG, Carroll JJ, McCarty CA, Schrodi SJ, Hebbring SJ, Kishor KS, Flynn HW Jr, Moshfeghi AA, Moshfeghi DM, Fini ME, McKay BS. Mining Retrospective Data for Virtual Prospective Drug Repurposing: L-DOPA and Age-related Macular Degeneration. Am J Med. 2016 Mar;129(3):292-8. doi: 10.1016/j.amjmed.2015.10.015. Epub 2015 Oct 30.
- Westfall TC, Westfall DP. Neurotransmission: The Autonomic and Somatic Motor nervous Systems. Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition, 171-218, McGraw-HILL, 2011.
- Standaert DG, Roberson ED. Treatment of Central Nervous System Degenerative Disorders. Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition, 609-628, McGraw-HILL, 2011.
- Lim JH, Wickremasinghe SS, Xie J, Chauhan DS, Baird PN, Robman LD, Hageman G, Guymer RH. Delay to treatment and visual outcomes in patients treated with anti-vascular endothelial growth factor for age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol. 2012 Apr;153(4):678-86, 686.e1-2. doi: 10.1016/j.ajo.2011.09.013. Epub 2012 Jan 14.
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Ultimo verificato
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Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie degli occhi
- Degenerazione retinica
- Malattie retiniche
- Degenerazione maculare
- Effetti fisiologici delle droghe
- Agenti neurotrasmettitori
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Inibitori enzimatici
- Fattori immunologici
- Agonisti della dopamina
- Agenti dopaminergici
- Adiuvanti, immunologici
- Agenti antiparkinson
- Agenti anti-discinesia
- Inibitori della decarbossilasi degli amminoacidi aromatici
- Levodopa
- Carbidopa
- Carbidopa, combinazione di farmaci levodopa
Altri numeri di identificazione dello studio
- 0001 (Cancer Research Institute)
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Prove cliniche su compresse di carbidopa-levodopa 25-100 mg
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