Carbidopa-lévodopa dans la DMLA néovasculaire

La dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) est la cause la plus fréquente de cécité chez les personnes de plus de 50 ans dans le monde développé. La DMLA devient plus fréquente à mesure que les gens vieillissent et est plus fréquente chez les personnes légèrement pigmentées. La DMLA semble plus fréquente chez les patients atteints de la maladie de Parkinson que chez les autres. Les compléments nutritionnels AREDS sont efficaces pour ralentir l'évolution de la DMLA intermédiaire(5). La plupart des DMLA sont des « DMLA sèches », qui progressent relativement lentement et peuvent altérer la vision, mais ne conduisent généralement pas à la cécité légale. Il existe deux formes de DMLA, la « DMLA humide » et l'atrophie géographique (GA), qui peuvent entraîner une perte de vision plus profonde. Dans l'ensemble, ils surviennent chez environ 25 % des patients atteints de DMLA. La DMLA humide est due à une nouvelle croissance de vaisseaux sanguins anormaux sous la rétine. On pense que les nouveaux vaisseaux sanguins sont dus à une libération excessive de facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) par les cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPE). La DMLA humide est désormais traitée efficacement par des injections intraoculaires d'inhibiteurs du VEGF. L'atrophie géographique, l'autre forme de DMLA avancée, représente la mort focale des cellules RPE et de la rétine neurosensorielle sus-jacente. Il n'existe actuellement aucun traitement pour l'AG. On soupçonne que l'AG est due en partie à une réponse inflammatoire localisée, à des dommages aux cellules RPE et à une perte de la fonction des cellules RPE. On peut également supposer que la stimulation des cellules RPE pour libérer un puissant facteur neurotrophique, le facteur dérivé de l'épithélium pigmentaire (PEDF), peut ralentir la progression de l'AG.

En 2008, le Dr Brian McKay a identifié un récepteur, le récepteur couplé à la protéine G #143 (GPR143), à la surface des cellules RPE et a découvert que la L-DOPA était le ligand naturel ou le stimulateur du GPR143. Le Dr McKay a montré que le traitement des cellules RPE avec de la L-DOPA exogène entraînait la libération de PEDF supplémentaire. Dans des travaux ultérieurs, le groupe du Dr McKay a également montré que la stimulation par la L-DOPA du PEDF dans les cellules RPE était également associée à une diminution du VEGF. Ainsi, le Dr McKay a émis l'hypothèse que la L-DOPA exogène pourrait empêcher l'apparition de la DMLA ou la progression vers la DMLA humide.

En 2015, le Dr McKay et ses associés ont publié un article qui montrait que les patients qui avaient été traités par la L-DOPA présentaient un retard d'apparition de la DMLA de 8 ans, par rapport aux patients qui n'avaient pas été traités par la L-DOPA. De plus, ceux qui avaient une DMLA et qui ont développé une DMLA humide l'ont fait 5 ans plus tard que ceux qui n'avaient pas d'antécédents de traitement à la L-DOPA. La L-DOPA est un intermédiaire dans la voie de la pigmentation. Le Dr McKay et ses associés ont suggéré que la raison pour laquelle les races à pigmentation foncée ne contractent pas la DMLA presque aussi fréquemment que les races à pigmentation plus claire est qu'elles produisent plus de pigment, et donc plus de L-DOPA pour stimuler GPR143 sur les cellules RPE. Selon cette hypothèse, les cellules RPE stimulées libèrent du PEDF et diminuent le VEGF, qui ensemble sont responsables de l'effet protecteur.

Puisqu'il n'y a pas de modèles animaux établis pour la DMLA et que la L-DOPA a un bon profil d'innocuité chez les volontaires sains et les patients atteints de la maladie de Parkinson, les enquêteurs proposent une expérience prospective pour déterminer l'innocuité et la tolérabilité de la L-DOPA, dans une population de patients avec AMD. Les participants seront informés des effets secondaires potentiels de la L-DOPA, qui sont énumérés dans le consentement éclairé, au cours du processus de consentement. Les événements indésirables seront décelés en interrogeant les participants à chaque visite. Il sera également conseillé aux participants d'appeler le site s'ils ont un problème médical entre les visites.

Les enquêteurs utiliseront également cette étude pour déterminer si la L-DOPA a un effet positif sur l'acuité visuelle et les modifications rétiniennes pathologiques de la DMLA « humide ». Les paramètres à évaluer sont l'acuité visuelle ETDRS mieux corrigée, l'épaisseur maculaire par tomographie à cohérence optique dans le domaine spectral (SD OCT), le sang neuf (hémorragie) par examen direct de la rétine ou la diminution subjective de la vision.

Pharmacologie de la L-DOPA et de la carbidopa :

La L-DOPA est formée par 3-hydroxylation de la tyrosine par la tyrosine-3-monooxygénase (tyrosinase).(18) La principale voie métabolique de la L-DOPA est la décarboxylation par la décarboxylase des acides aminés en dopamine, qui est responsable de la plupart, mais pas de la totalité, de ses effets pharmacologiques et de sa toxicité. Lorsque la carbidopa est administrée avec la L-DOPA, les taux systémiques de L-DOPA double et de L-DOPA du système nerveux central (SNC) augmentent d'environ 1 % de la dose administrée à environ 4 %. La lévodopa passe librement de la circulation systémique dans la rétine et le cerveau, mais pas la dopamine et la carbidopa. Les événements indésirables sont nettement diminués lorsque la carbidopa est administrée avec la L-DOPA, car les niveaux systémiques du métabolite toxique de la L-DOPA, la dopamine, sont nettement réduits. Chez la plupart des patients, 25 mg de carbidopa suffisent à contrôler les effets secondaires de 100 mg de L-DOPA, principalement les nausées, de 90 %.

La L-DOPA est le ligand naturel du GPR143 dans les cellules RPE. L'intention des enquêteurs est d'augmenter la L-DOPA disponible pour les récepteurs de surface RPE (GPR 143) tout en minimisant la toxicité périphérique. Ce concept est unique, car toutes les autres utilisations de la L-DOPA reposent sur la conversion du SNC de la L-DOPA en dopamine, afin de produire l'effet souhaité.

L'excès de VEGF est le médiateur de la néovascularisation rétinienne et d'autres changements pathologiques rétiniens dans la DMLA « humide ». Les injections intraoculaires d'anticorps anti-VEGF constituent la norme de soins dans la DMLA « humide ». Plusieurs publications, dont Lim et al, montrent qu'avec une surveillance attentive de l'acuité visuelle et de la rétine des patients atteints de DMLA humide, s'il n'y a pas de progression, il n'y a pas de conséquences indésirables à long terme de retarder l'initiation du traitement anti-VEGF jusqu'à 4 semaines. Les patients seront suivis à intervalles hebdomadaires, jusqu'à 4 semaines, pour les indications d'initiation d'injections d'anti-VEGF.

Critères pour les injections anti-VEGF

Cela sera basé sur : une évaluation hebdomadaire de l'acuité visuelle ETDRS (diminution de 5 lettres par rapport à la visite précédente) ; augmentation de l'épaisseur maculaire (par rapport à la visite normale et précédente telle que mesurée par l'OCT ; sang neuf (hémorragie) à l'examen direct de la rétine ; ou diminution subjective de la vision. Si l'un de ces critères est rempli ou si, de l'avis de l'ophtalmologiste, le patient nécessite un traitement anti-VEGF, le patient recevra une injection intraoculaire anti-VEGF. Si aucun de ces critères n'est rempli aux visites 2, 3 ou 4, avec l'accord du patient, l'injection d'anti-VEGF ne sera pas faite, et le patient sera réévalué dans 1 semaine. Les patients recevront une injection d'anti-VEGF à la fin de la 4ème semaine, s'ils n'en ont pas reçu plus tôt. Chaque fois qu'un patient reçoit la première injection d'anti-VEGF, la participation à ce protocole prendra fin. À ce moment-là, le patient pourra s'inscrire à l'étude 0002, étude de preuve de concept et de dosage de la carbidopa-lévodopa dans la DMLA néovasculaire.

Traitements :

Assignation randomisée aux comprimés de carbidopa-lévodopa 25-100 mg dosés hs ou de comprimés de carbidopa-lévodopa 25-100 mg dosés 3 fois par jour, le matin, avec le souper et hs. Le deuxième schéma posologique est l'équivalent d'une dose modérée de carbidopa-lévodopa chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (dose quotidienne maximale de lévodopa de 200 à 800 mg).

Nombre de participants : jusqu'à 52 participants, randomisés à l'aide d'un tableau de nombres aléatoires.

Le consentement éclairé sera complété lors de la première visite. Durée : jusqu'à 32 jours de traitement. Les visites auront lieu à des intervalles de 5 à 8 jours. La durée globale de l'essai pour le recrutement et le traitement, en examinant 5 patients par semaine, sera d'environ 10 mois.

Critère principal : Une amélioration statistiquement significative (5 lettres) par le traitement carbidopa-lévodopa de l'acuité visuelle ETDRS.

Des mesures:

Démographie lors de la visite 1 ; Antécédents médicaux et examen physique lors de la visite 1 ; Électrocardiogramme (ECG), numération globulaire complète (CBC), Chem 20 et HbA1C lors de la visite 1 ; Signes vitaux aux visites 1,2,3,4 et 5 ; Évaluation non dirigée des événements indésirables aux visites 1, 2, 3, 4 et 5. SD OCT aux visites 1, 2, 3, 4, 5 ; Comptage des comprimés aux visites 2, 3, 4 et 5 ;

Statistiques : Analyse de la variance avec des variables indépendantes pour chaque bras et en comparant les bras :

Acuité visuelle ETDRS, épaisseur centrale de la rétine (maculaire), présence d'hémorragie et durée du traitement avant le début des injections intraoculaires anti-VEGF.