Carbidopa-levodopa en la DMAE neovascular

La degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es la causa más común de ceguera en personas mayores de 50 años en el mundo desarrollado. AMD se vuelve más común a medida que las personas envejecen y es más común en personas con pigmentación ligera. AMD parece más común en pacientes con enfermedad de Parkinson que en aquellos que no la tienen. Los complementos nutricionales AREDS son eficaces para retrasar el progreso de la DMAE intermedia(5). La mayoría de AMD es "AMD seca", que progresa con relativa lentitud y puede afectar la visión, pero por lo general no conduce a la ceguera legal. Hay dos formas de AMD, "AMD húmeda" y atrofia geográfica (GA), que pueden causar una pérdida de visión más profunda. En conjunto, ocurren en alrededor del 25% de los pacientes con AMD. La AMD húmeda se debe a un nuevo crecimiento de vasos sanguíneos anormales debajo de la retina. Se cree que los nuevos vasos sanguíneos se deben a una liberación excesiva de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) por parte de las células del epitelio pigmentario de la retina (RPE). La AMD húmeda ahora se trata de manera efectiva con inyecciones intraoculares de inhibidores de VEGF. La atrofia geográfica, la otra forma de AMD avanzada, representa la muerte focal de las células del RPE y la retina neurosensorial suprayacente. No existe un tratamiento actual para la AG. Se sospecha que la AG se debe en parte a una respuesta inflamatoria localizada, daño a las células del RPE y pérdida de la función de las células del RPE. También se puede especular que la estimulación de las células del RPE para que liberen un factor neurotrófico potente, el factor derivado del epitelio pigmentario (PEDF, por sus siglas en inglés), puede retrasar la progresión de la AG.

En 2008, el Dr. Brian McKay identificó un receptor, el receptor acoplado a proteína G #143 (GPR143), en la superficie de las células del RPE y descubrió que la L-DOPA era el ligando natural o estimulador de GPR143. El Dr. McKay demostró que el tratamiento de las células del RPE con L-DOPA exógena dio como resultado la liberación de PEDF adicional. En un trabajo posterior, el grupo del Dr. McKay también demostró que la estimulación con L-DOPA del PEDF en las células del RPE también se asoció con una disminución del VEGF. Por lo tanto, el Dr. McKay planteó la hipótesis de que la L-DOPA exógena puede prevenir la aparición de AMD o la progresión a AMD húmeda.

En 2015, el Dr. McKay y sus asociados publicaron un artículo que mostraba que los pacientes que habían sido tratados con L-DOPA tenían un retraso en la aparición de AMD de 8 años, en comparación con los pacientes que no habían sido tratados con L-DOPA. Además, aquellos que tenían AMD y luego desarrollaron AMD húmedo, lo hicieron 5 años más tarde que aquellos sin antecedentes de tratamiento con L-DOPA. L-DOPA es un intermediario en la vía de la pigmentación. El Dr. McKay y sus asociados sugirieron que la razón por la que las razas de pigmentación oscura no desarrollan AMD con tanta frecuencia como las razas de pigmentación más clara es que producen más pigmento y, por lo tanto, más L-DOPA para estimular GPR143 en las células del RPE. Según esta hipótesis, las células RPE estimuladas liberan PEDF y disminuyen VEGF, que en conjunto son responsables del efecto protector.

Dado que no hay modelos animales establecidos para AMD, y L-DOPA tiene un buen perfil de seguridad en voluntarios sanos y pacientes con enfermedad de Parkinson, los investigadores proponen un experimento prospectivo para determinar la seguridad y tolerabilidad de L-DOPA, en una población de pacientes. con AMD. Los participantes serán conscientes de los posibles efectos secundarios de la L-DOPA, que se enumeran en el consentimiento informado, durante el proceso de consentimiento. Los eventos adversos se obtendrán interrogando a los participantes en cada visita. También se recomendará a los participantes que llamen al sitio si tienen algún problema médico entre visitas.

Los investigadores también utilizarán este estudio para examinar si la L-DOPA tiene un efecto positivo sobre la agudeza visual y los cambios patológicos en la retina de la AMD "húmeda". Los parámetros a evaluar son la agudeza visual mejor corregida con ETDRS, el grosor macular mediante tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD OCT), sangre nueva (hemorragia) mediante examen directo de la retina o disminución subjetiva de la visión.

Farmacología de L-DOPA y carbidopa:

La L-DOPA se forma por la 3-hidroxilación de la tirosina por la tirosina-3-monooxigenasa (tirosinasa).(18) La vía metabólica primaria de la L-DOPA es la descarboxilación por el aminoácido descarboxilasa a dopamina, que es responsable de la mayoría, pero no de todos, sus efectos farmacológicos y toxicidad. Cuando se administra carbidopa con L-DOPA, los niveles sistémicos de L-DOPA doble y del sistema nervioso central (SNC) aumentan de aproximadamente el 1 % de la dosis administrada a aproximadamente el 4 %. La levodopa pasa libremente de la circulación sistémica a la retina y el cerebro, pero no así la dopamina y la carbidopa. Los eventos adversos disminuyen notablemente cuando se administra carbidopa con L-DOPA, porque los niveles sistémicos del metabolito tóxico de L-DOPA, la dopamina, se reducen notablemente. En la mayoría de los pacientes, 25 mg de carbidopa son suficientes para controlar los efectos secundarios de 100 mg de L-DOPA, principalmente las náuseas, en un 90 %.

L-DOPA es el ligando natural para GPR143 en las células RPE. La intención de los investigadores es aumentar la L-DOPA disponible para los receptores de superficie RPE (GPR 143) mientras se minimiza la toxicidad periférica. Este concepto es único, porque todos los demás usos de L-DOPA se basan en la conversión de L-DOPA en dopamina en el SNC para producir el efecto deseado.

El exceso de VEGF es el mediador de la neovascularización retiniana y otros cambios patológicos retinianos en la DMAE "húmeda". Las inyecciones intraoculares de anticuerpos anti-VEGF son el tratamiento estándar en la DMAE "húmeda". Varias publicaciones, incluida Lim et al, muestran que con un control cuidadoso de la agudeza visual y las retinas de los pacientes con DMAE húmeda, si no hay progresión, no hay consecuencias adversas a largo plazo por retrasar el inicio de la terapia anti-VEGF hasta por 4 semanas. Los pacientes serán monitoreados a intervalos semanales, hasta por 4 semanas, para indicaciones de inicio de inyecciones de anti-VEGF.

Criterios para las inyecciones de anti-VEGF

Esto se basará en: evaluación semanal de la agudeza visual ETDRS (disminución de 5 letras desde la visita anterior); aumento del grosor macular (en comparación con la visita normal y anterior medida por OCT; sangre nueva (hemorragia) en el examen directo de la retina; o disminución subjetiva de la visión. Si se cumple alguno de estos criterios, o si, a juicio del Oftalmólogo, el paciente requiere terapia anti-VEGF, se le realizará una inyección intraocular de anti-VEGF. Si ninguno de estos criterios se cumple en las visitas 2, 3 o 4, con el acuerdo del paciente, no se realizará la inyección de anti-VEGF y el paciente será reevaluado en 1 semana. Los pacientes recibirán una inyección de anti-VEGF al final de la 4ª semana, si no la han recibido antes. Siempre que un paciente reciba la primera inyección de anti-VEGF, finalizará su participación en este protocolo. En ese momento, el paciente podrá inscribirse en el Estudio 0002, Prueba de concepto y estudio de rango de dosis de carbidopa-levodopa en la DMRE neovascular.

Tratos:

Asignación aleatoria a carbidopa-levodopa 25-100 mg comprimidos dosificados hs o carbidopa-levodopa 25-100 mg comprimidos dosificados 3 veces al día, por la mañana, con la cena y hs. El segundo régimen de dosificación es el equivalente a una dosis moderada de carbidopa-levodopa en pacientes con enfermedad de Parkinson (dosis máxima diaria de levodopa 200-800 mg).

Número de participantes: Hasta 52 completados, aleatorizados utilizando una tabla de números aleatorios.

El consentimiento informado se completará en la primera visita. Duración: hasta 32 días de tratamiento. Las visitas ocurrirán en intervalos de 5-8 días. La duración general del ensayo para la inscripción y el tratamiento, con la detección de 5 pacientes por semana, será de aproximadamente 10 meses.

Punto final primario: Una mejora estadísticamente significativa (5 letras) por el tratamiento con carbidopa-levodopa en la agudeza visual ETDRS.

Mediciones:

datos demográficos en la visita 1; Historial Médico y Examen Físico en la Visita 1; Electrocardiograma (ECG), conteo sanguíneo completo (CBC), Chem 20 y HbA1C en la Visita 1; Signos vitales en las Visitas 1,2,3,4 y 5; Evaluación no dirigida de eventos adversos en las Visitas 1,2,3,4 y 5. SD OCT en las Visitas 1,2,3,4,5; Recuento de pastillas en las visitas 2, 3, 4 y 5;

Estadística: Análisis de Varianza con Variables Independientes para cada brazo y comparación de brazos:

Agudeza visual de ETDRS, grosor de la retina central (macular), presencia de hemorragia y duración del tratamiento antes del inicio de las inyecciones intraoculares anti-VEGF.