Ruksolitinibin rooli myeloproliferatiivisesta kasvaimesta kehittyvässä sekundaarisessa akuutissa myelogeenisessa leukemiassa

Akuutti myelooinen leukemia (AML) on harvinainen, mutta usein tappava myeloproliferatiivisten kasvainten (MPN) komplikaatio. MPN:n jälkeinen AML on aggressiivinen ja vastustuskykyinen tavanomaiselle hoidolle, ja sen eloonjäämisajan mediaani on 3–5 kuukautta. Vaikka allogeeninen kantasolusiirto (alloSCT) on lupaava näissä potilaissa, useimmat heistä eivät kelpaa alloSCT: hen diagnoosin iän, liitännäissairauksien ja yhteensopivan luovuttajan puutteen vuoksi. Siksi MPN:n jälkeisen AML:n uudelle terapeuttiselle strategialle on kiireellinen tarve.

Sytogeneettiset ja/tai molekulaariset poikkeavuudet, jotka liittyvät huonoon ennusteeseen, ovat melko yleisiä potilailla, joilla on post-MPN AML. Vaikka nämä havainnot todennäköisesti edistävät aggressiivista luonnollista historiaa ja vastustuskykyä tavanomaisille hoidoille, MPN:n jälkeisen AML:n geneettinen monimutkaisuus voi lopulta mahdollistaa kohdistetun hoidon. Näistä poikkeavuuksista Janus-kinaasi 2 (JAK2) on noussut esiin viime aikoina. JAK2 V617F -mutaation, joka on MPN:n tunnusmerkki, on raportoitu olevan noin 35–50 %:lla potilaista, joilla on MPN:n jälkeinen AML. Uskomme, että tämä mutaatio on MPN:n jälkeisen AML:n kaikkein onkogeenisin tekijä.

Itse asiassa akuutti BCR/ABL(+) leukemia (joko CML:n blastikriisi tai Ph+ ALL) on samanlainen tautimalli MPN:n jälkeisessä AML:ssä. Näiden sairauksien kliininen lopputulos on parantunut dramaattisesti ABL-tyrosiinikinaasi-inhibiittoreiden (TKI:iden), kuten imatinibin ja nilotinibin, avulla. Tavanomainen käytäntö on antaa ABL TKI:tä yhdessä sytotoksisen kemoterapian kanssa akuuttiin BCR/ABL(+) leukemiaan. Toisaalta akuutissa BCR/ABL(+)-leukemiassa tiedetään hyvin, että yksittäinen ABL TKI ei riitä taudin hallintaan.

Samoin ruksolitinibillä, joka on kohdennettu aine JAK2:lle, on loistava mahdollisuus osoittaa tehonsa MPN:n jälkeiseen AML:ään yhdistettynä sytotoksisiin aineisiin. Aiemmassa tutkimuksessa ruksolitinibistä refraktoristen/relapsoituneiden leukemioiden hoitoon, kaksi kolmesta MPN:stä kehittyneestä AML-potilaasta saavutti täydellisen remission kahdella ruksolitinibisyklillä. Itse asiassa monet kliiniset tutkimukset ovat meneillään ruksolitinibin terapeuttisen tehon tutkimiseksi MPN:n jälkeisessä AML:ssä yksittäisenä aineena.

Ottaen kuitenkin huomioon akuutista BCR/ABL(+)-leukemiasta saadun opetuksen, ruksolitinibi ei välttämättä yksinään riitä parantamaan näitä potilaita, joilla on MPN:n jälkeinen AML. Näin ollen potilaille, jotka ovat soveltuvia intensiiviseen kemoterapiaan, olisi helppo olettaa, että ruksolitinibi yhdessä sytotoksisen kemoterapian kanssa olisi parempi näille potilaille. Siksi ruksolitinibin ja sytotoksisen kemoterapian yhdistelmä olisi optimaalinen hoito MPN:n jälkeiselle AML:lle. Epidemiologisesta näkökulmasta on totta, että MPN:n jälkeinen AML kehittyy iäkkäillä potilailla usein. Kuitenkin potilaita, jotka sopivat intensiiviseen kemoterapiaan, kohdataan klinikalla myös MPN:n jälkeisen AML:n vuoksi, mikä oikeuttaa tämän tutkimussuunnitelman. NCCN-suositus suosittelee myös intensiivistä induktiohoitoa yli 60-vuotiaille potilaille, kun suorituskyky ja komorbiditeetti mahdollistavat intensiivisen hoidon.

Tässä tutkimuksessa tutkitaan ruksolitinibin terapeuttista tehoa yhdessä sytotoksisen kemoterapian kanssa MPN-jälkeisen AML:n hoidossa. Toisin kuin muut kliiniset tutkimukset, induktio- ja konsolidointihoidon tulee sisältää ruksolitinibin lisäksi sytotoksisia kemoterapeuttisia aineita.